Procedimiento in vitro para la detección y la detección precoz y para el control acompañante de la terapia de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos y drogas adictivas.

Procedimiento in vitro para la detección precoz de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos o inducidas por drogas adictivas y para la detección de la fase ya alcanzada de la lesión hepática,

caracterizado por el hecho de que en muestras de suero o de plasma de pacientes que son o fueron tratados con medicamentos potencialmente lesivos para el hígado y/o que toman estimulantes y drogas adictivas perjudiciales y/o que están expuestos a sustancias potencialmente tóxicas para el hígado se determina la aparición de la enzima humana carbamoilfosfato sintasa 1 (CPS 1) o su concentración y se determina además la aparición de algunas de las o de todas las enzimas hepáticas seleccionadas de entre los miembros del grupo que consta de GOT (glutamato-oxalacetato transaminasa), GPT (glutamato-piruvato transaminasa en suero), GLDH (glutamato deshidrogenasa), γ-GT (γ-glutamil transpeptidasa), sorbitol deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ALT (alaninamino transferasa), AST (aspartato aminotransferasa), GDH (glicerofosfato deshidrogenasa), LHD (lactato deshidrogenasa), colinesterasa, LAP (leucinamino peptidasa) y GGTP (glutamil transpeptidasa), y a partir de la simultánea determinabilidad o no determinabilidad de las enzimas hepáticas mencionadas además de la CPS 1 se sacan conclusiones con respecto a la fase ya alcanzada de la lesión hepática.

Procedimiento in vitro para la detección y la detección precoz y para el control acompañante de la terapia de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos y drogas adictivas [0001] La invención se refiere a un nuevo procedimiento in vitro para la detección precoz de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos o inducidas por drogas adictivas y para la detección de la ya alcanzada fase de la lesión hepática mediante determinación de un biomarcador aún no usado ni propuesto para esta finalidad en la circulación de un paciente humano dentro del marco de una determinación multiparamétrica.

Es sabido que en determinadas personas con predisposición a ello o bien bajo determinados presupuestos desfavorables (como p. ej. adicionales agresiones del organismo producidas por adicionales medicamentos, consumo de alcohol, otras agresiones externas o el estado de nutrición y los hábitos nutricionales) numerosos medicamentos que son en sí útiles y se prescriben en gran medida pueden conducir a lesiones hepáticas.

Tales medicamentos, que dentro del marco de la presente solicitud reciben también el nombre de “medicamentos potencialmente lesivos para el hígado”, se encuentran en las más diversas clases de sustancias activas con aplicaciones para casi todas las indicaciones clínicas, siendo para algunos medicamentos sabido que en su caso el riesgo es particularmente alto.

Las lesiones hepáticas producidas por los medicamentos se manifiestan clínicamente en forma de diversos síntomas que como tales no tienen un particular valor diagnóstico. Son a este respecto dignos de mención p. ej. la falta de apetito, el abatimiento, el vértigo, la pérdida de peso, las náuseas, los vómitos, la fiebre, los dolores en el vientre superior derecho, las artralgias, las mialgias, el picor, las erupciones y el cambio de color de las excreciones. El síntoma más llamativo, que por cierto no surge hasta un estado relativamente muy avanzado, es un amarilleo de los ojos o incluso de la piel, lo cual debe entonces dar pie a un inmediato diagnóstico gastroenterológico, puesto que son de temer severas y posiblemente irreversibles lesiones del hígado. Una discusión de la problemática se encuentra p. ej. en R.Teschke, Dt. Ärzteblatt 2001, 98:A2584-2589; o en Victor J. Navarro, M.D., y John R. Senior, Drug-Related Hepatotoxicity, N Engl J Med 2006; 354:731-739.

Puesto que en interés de los pacientes, de la salud pública y de la evitación de negativos costes consecutivos para la economía las posibles lesiones hepáticas debidas a efectos secundarios de medicamentos deberían ser detectadas lo más precozmente posible, pero dado que los medios diagnósticos que están disponibles hasta la fecho no son adecuados o bien son adecuados tan sólo insuficientemente para una detección precoz de este tipo, hay gran necesidad de nuevos parámetros diagnósticos fiables y bien determinables para la detección precoz de lesiones hepáticas que se deban a la aportación externa de sustancias lesivas para el hígado tales como en particular medicamentos, pero también estimulantes y drogas adictivas perjudiciales (estupefacientes, excitantes, alcohol) o bien también otras sustancias a las que se vean expuestos grupos de personas y personas.

Puesto que los análisis de sangre pertenecen a la rutina médica, sería sumamente deseable en particular un nuevo y fiable biomarcador que fuese determinable de manera sencilla y segura en una muestra de sangre y satisficiera los requisitos que se han indicado anteriormente.

La presente invención se refiere a la identificación de un nuevo biomarcador de este tipo y a su uso dentro del marco de una determinación multiparamétrica para la detección precoz de lesiones hepáticas debidas al uso de medicamentos o drogas adictivas y para la detección de la fase que han alcanzado las lesiones hepáticas, tal como se describe mediante la reivindicación 1.

En las reivindicaciones dependientes 2 a 8 se encuentran preferidas y destacadas formas de realización.

La invención se refiere a procedimientos diagnósticos in vitro en los que el biomarcador humoral CPS 1 que aparece en la sangre o es mensurable con incrementadas concentraciones ya en un estadio temprano de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos o bien también inducidas por drogas adictivas, o bien sus fragmentos, es (son) usado (s) para la detección de lesiones hepáticas que han sido ocasionadas por el uso de medicamentos (productos farmacéuticos, fármacos) o drogas adictivas (estupefacientes, alcohol) .

Los conceptos “medicamentos” y “drogas adictivas” se usan en la presente solicitud en un sentido amplio y

general para designar a las sustancias fisiológicamente activas que una persona toma o que le son recetadas a una persona y que bajo determinadas condiciones y/o en determinadas personas inclinadas a ello pueden ocasionar una lesión del hígado. Sin pretender que la enumeración que se hace a título de ejemplo más adelante sea exhaustiva, el concepto de “medicamentos” engloba además en particular a todas las sustancias y preparaciones de sustancias sujetas a prescripción o de venta libre (OTC) en el sentido de la ley de los medicamentos que están destinadas a mediante su aplicación tópica en el cuerpo humano o en el interior del mismo curar, aliviar, prevenir o detectar enfermedades, dolencias, lesiones corporales o trastornos morbosos. Los medicamentos pueden ser sustancias activas y preparaciones de sustancias activas sintetizadas por la industria farmacéutica y/o transformadas en medicamentos, pero también pueden ser sustancias y preparaciones de sustancias usadas en la medicina naturista, como p. ej. fitofármacos o bien los así llamados complementos nutricionales funcionales.

Además, el ámbito de la presente invención no quedará limitado a los “medicamentos” en el amplio sentido anteriormente definido, sino que englobará también a los efectos de otras sustancias farmacológicamente activas que los humanos toman con otros fines distintos de los de curación, quedando tales otras sustancias reunidas en la presente bajo el concepto de “drogas adictivas” y comprendiendo tales otras sustancias p. ej. a los estupefacientes y a los estimulantes potencialmente lesivos para la salud.

Desde una óptica aún más fundamental, el procedimiento según la invención se refiere a un por cierto para la práctica médica y para la salud pública especialmente importante caso especial de detección precoz de determinadas lesiones hepáticas que son ocasionadas por casi cualesquiera sustancias lesivas para el hígado (tóxicas para el hígado) . Con ello, el ámbito de la invención puede también extenderse a los efectos dañinos para la salud de sustancias farmacológicamente activas que las personas toman no conscientemente, sino que las toman p. ej. en forma de impurezas de comestibles o bien como sustancias químicas tóxicas del medio ambiente. El procedimiento es p. ej. también adecuado para la detección precoz de lesiones hepáticas que son provocadas por la acción de sustancias posiblemente desconocidas a las cuales se ven expuestos los pacientes, o sea individuos singulares o bien determinados grupos de población o profesionales. Así, el procedimiento puede p. ej. servir para buscar sustancias tóxicas para el hígado en grupos de población con determinadas formas de vida o bien en determinados grupos profesionales, si en un grupo de población de este tipo se detectan de manera estadísticamente significante incrementos de las concentraciones de CPS 1 en la sangre.

A título de ejemplo y sin que de ello pueda derivarse una limitación del ámbito de protección de la invención, pueden mencionarse como grupos de medicamentos a los que pueden corresponder los medicamentos potencialmente lesivos para el hígado los miembros del grupo que consta de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , otros analgésicos, esteroides anabólicos, contraceptivos hormonales, antigotosos, estatinas, narcóticos de inhalación, antibióticos, sulfonamidas, tuberculostáticos, agentes antitumorales, psicofármacos, agentes cardiocirculatorios, y en particular agentes reductores de la presión sanguínea y fitofármacos.

Como medicamentos o grupos de medicamentos de este tipo más específicos pueden mencionarse a título de ejemplo los miembros del grupo que consta de paracetamol, tetraciclina, ibuprofeno, clorpromazina, captopril, enalapril, halotano, kavakava, estreptomicina, isoniazida y/o rifampicina.

No quedan dentro del ámbito propiamente dicho de la presente invención las lesiones hepáticas que son ocasionadas por partículas infecciosas de origen microbiano o viral que no pueden calificarse... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento in vitro para la detección precoz de lesiones hepáticas inducidas por medicamentos o inducidas por drogas adictivas y para la detección de la fase ya alcanzada de la lesión hepática, caracterizado por el hecho de que en muestras de suero o de plasma de pacientes que son o fueron tratados con medicamentos potencialmente lesivos para el hígado y/o que toman estimulantes y drogas adictivas perjudiciales y/o que están expuestos a sustancias potencialmente tóxicas para el hígado se determina la aparición de la enzima humana carbamoilfosfato sintasa 1 (CPS 1) o su concentración y se determina además la aparición de algunas de las o de todas las enzimas hepáticas seleccionadas de entre los miembros del grupo que consta de GOT (glutamatooxalacetato transaminasa) , GPT (glutamato-piruvato transaminasa en suero) , GLDH (glutamato deshidrogenasa) , γ-GT (γ-glutamil transpeptidasa) , sorbitol deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ALT (alaninamino transferasa) , AST (aspartato aminotransferasa) , GDH (glicerofosfato deshidrogenasa) , LHD (lactato deshidrogenasa) , colinesterasa, LAP (leucinamino peptidasa) y GGTP (glutamil transpeptidasa) , y a partir de la simultánea determinabilidad o no determinabilidad de las enzimas hepáticas mencionadas además de la CPS 1 se sacan conclusiones con respecto a la fase ya alcanzada de la lesión hepática.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la determinación de CPS 1 se realiza por vía inmunodiagnóstica.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que la determinación inmunodiagnóstica de CPS 1 se efectúa con ayuda de un ensayo de fijación de ligandos del tipo sándwich selectivo para la CPS 1 humana.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que la determinación de CPS 1 se efectúa con ayuda de procedimientos de determinación que detectan la enzima CPS 1 completa y/o fragmentos de la misma.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que está configurado como prueba rápida o Prueba en el Point-of-Care.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la determinación de CPS 1 se efectúa como determinación de la actividad enzimática de CPS 1.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que se determina la CPS 1 en muestras de suero o de plasma de pacientes que son tratados con medicamentos seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) , otros analgésicos, esteroides anabólicos, contraceptivos hormonales, antigotosos, estatinas, narcóticos de inhalación, antibióticos, sulfonamidas, tuberculostáticos, agentes antitumorales, psicofármacos, agentes cardiocirculatorios, fitofármacos y paracetamol.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que el tratamiento de los pacientes comprende un tratamiento con medicamentos seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de tetraciclinas, ibuprofeno, clorpromazina, captopril, enalapril, halotano, kavakava, estreptomicina, isoniazida y/o rifampicina.