Procedimiento de preservar la función de las células productoras de insulina.

Una composición de insulina para usar en la conservación de células productoras de insulina en un paciente condiabetes de tipo 1 en fase de luna de miel o en un paciente con diabetes de tipo 1 que es receptor de un transplantede células productoras de insulina,

en donde al menos una dosis de dicha composición se administra prandialmentea dicho paciente y en donde dicha composición imita una respuesta fisiológica de la insulina de fase tempranarelacionada con la comida, de modo que los niveles de insulina en suero alcanzan un máximo a los 15 minutos de laadministración, y conserva la función de dichas células productoras de insulina.

Procedimiento de preservar la función de las células productoras de insulina

Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para disminuir la tensión pancreática y para prolongar el ciclo de vida de las células productoras de insulina que tienen trastornos relacionados con la insulina en los que existe una liberación inadecuada de insulina en una fase temprana a pesar de una capacidad para producir insulina.

Antecedentes de la invención Actualmente, la diabetes mellitus (en lo sucesivo en el presente documento diabetes) afecta al menos a 200 millones de personas en todo el mundo. Los dos principales subtipos de diabetes incluyen los tipos 1 y 2. La diabetes de tipo 1 representa aproximadamente el 10 % de los 200 millones de afectados por diabetes. La diabetes de tipo 1 está causada por la destrucción autoinmunitaria de las células º secretoras de insulina en los islotes de Langerhans del páncreas. La diabetes de tipo 2 es la causa del 90 % restante de los individuos afectados y su índice de prevalencia va en aumento. A menudo, aunque no siempre, la diabetes de tipo 2 está asociada co obesidad y aunque antes se denominaba diabetes de inicio tardío o de inicio en la edad adulta, ahora es cada vez más prevalente en individuos más jóvenes. La diabetes de tipo 2 se debe a una combinación de resistencia a la insulina y una secreción inadecuada de insulina.

El papel fisiológico de la insulina En individuos normales no sometidos a estrés, los niveles basales de glucosa tenderán a permanecer iguales de un día a otro por un bucle de retroalimentación intrínseca. Cualquier tendencia de la concentración en plasma de la glucosa a aumentar se contrarresta por un incremento en la secreción de insulina y una supresión de la secreción de glucagón, que regulan la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis y liberan glucógeno de las reservas) y la captación de glucosa por los tejidos para mantener constante la concentración plasmática de la glucosa. Si e individuo aumenta de peso o se hace resistente a la insulina por cualquier otra razón, los niveles de glucosa en sangre aumentarán, lo que tendrá como resultado un incremento de la secreción de insulina para compensar la resistencia a la insulina. Por tanto, la glucosa y los niveles de insulina se modulan para minimizar los cambios en estas concentraciones al tiempo que se mantienen una producción y uso de glucosa relativamente normales.

Se han identificado cinco fases diferentes de la secreción de insulina. (1) secreción basal de insulina, en la que la insulina se libera en el estado postabsorción; (2) la fase cefálica, en la que la secreción de insulina es desencadenada por la vista, el olor y el tacto de alimentos antes de que el intestino absorba los nutrientes y mediada por la inervación pancreática; (3) secreción de insulina de primera fase, en la que se libera una descarga inicial de insulina a los 5-10 minutos de que la célula º haya estado expuesta a un rápido incremento de la glucosa u otros secretagogos; (4) secreción de insulina de segunda fase, en la que los niveles de insulina se elevan de un modo más gradual y están relacionados con el grado y la duración del estímulo y (5) una secreción de insulina de tercera fase, que solo se ha descrito in vitro. Durante estas etapas se secreta insulina, como muchas otras hormonas, de un modo pulsátil, lo que tiene como resultado concentraciones oscilantes en la sangre. Las oscilaciones incluyen pulsos rápidos (que se producen cada 8-15 minutos) superpuestos sobre oscilaciones más lentas (que se producen cada 45 80-120 minutos) relacionados con fluctuaciones en la concentración de glucosa en sangre.

La secreción de insulina puede estar inducida por otros sustratos energéticos además de la glucosa (en particular por aminoácidos) , así como por hormonas y fármacos. Cabe destacar que la respuesta a la insulina observada tras la ingesta de alimentos no puede deberse únicamente al incremento de los niveles de glucosa en sangre, sino que también depende de otros factores tales como la presencia de ácidos grasos libres y otros secretagogos en los alimentos, la fase cefálica activada neuralmente y las hormonas gastrointestinales.

Cuando se administra a un individuo glucosa intravenosa se observa una respuesta bifásica de la insulina, que incluye un rápido incremento con un máximo, un mínimo entre picos y una fase posterior de incremento más lento.

Esta respuesta bifásica solo se observa cuando la concentración de glucosa aumenta rápidamente, como después de un bolo de glucosa o de una infusión de glucosa. Un incremento más lento de la administración de glucosa, que se observa en condiciones fisiológicas, induce un incremento gradual de la secreción de insulina sin la respuesta bifásica bien definida observada en respuesta a una infusión o bolo de glucosa.

La modelización de las respuestas de primera fase de la insulina en condiciones fisiológicas normales ha demostrado que, después de una comida, la concentración de glucosa aumenta de un modo más gradual (la Cmáx se alcanza en aproximadamente 20 minutos) que la observada con inyecciones en bolo intravenoso de glucosa (la Cmáx se alcanza en aproximadamente 3-10 minutos) .

Las células º pancreáticas sanas generan una respuesta temprana a una exposición a glucosa de tipo comida que eleva rápidamente la insulina en suero tanto en la circulación portal como en la periferia. Por el contrario, las células defectuosas, que tienen alterada la respuesta de primera fase de la insulina, generan una vaga respuesta a la exposición a glucosa de tipo comida.

Cada vez hay más pruebas que indican que una respuesta relativamente rápida de la insulina tras la ingesta de glucosa desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa pospandrial. Un pico temprano de la concentración de insulina puede limitar las oscilaciones iniciales de la glucosa, principalmente mediante la inhibición de la producción de glucosa endógena. Por tanto, cabe esperar que la inclusión de una respuesta rápida de la insulina en un individuo diabético produzca una homeostasis mejorada de la glucosa en sangre.

En un individuo normal, una comida induce la secreción de una descarga de insulina, lo que genera un pico relativamente rápido de la concentración en suero de la insulina que después decae relativamente rápido (véase la Figura 1) . Esta respuesta de la insulina de fase temprana es responsable del apagado, o reducción, de la liberación de glucosa en el hígado. Los mecanismos homeostáticos coinciden con la secreción de insulina (y los niveles de insulina en suero) por la carga de glucosa. Esto se observa como una lenta disminución de los niveles séricos modestamente elevados de insulina hasta los niveles basales y sigue una cinética de segunda fase.

Diabetes Una característica fundamental de la diabetes es la alteración de la función de las células . Una anomalía que se produce pronto en la progresión de la enfermedad en la diabetes tanto de tipo 1 como de tipo 2 es la pérdida de una respuesta rápida de la insulina inducida por la comida. En consecuencia, el hígado continúa produciendo glucosa, que se añade a la glucosa que se ingiere y absorbe a partir de los componentes básicos de una comida.

Normalmente, los diabéticos de tipo 2 exhiben una respuesta retardada a los incrementos de los niveles de glucosa en sangre. Aunque los individuos normales suelen comenzar a liberar insulina en 2-3 minutos tras el consumo del alimento, los diabéticos de tipo 2 pueden no secretar insulina endógena hasta que la concentración de glucosa comienza a aumentar y, después, con una cinética de segunda fase, es decir una lenta elevación hasta llegar a una concentración estable extendida. Como resultado no se apaga la producción de glucosa endógena y continua reas el consumo, y el paciente experimenta hiperglucemia (niveles elevados de glucosa en sangre) . Otra característica de la diabetes de tipo 2 es la alteración de la acción de la insulina, que se denomina resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se manifiesta como una reducción del índice de eliminación máxima de la glucosa (IEGmáx) y un incremento de la concentración de la insulina que se necesita para llegar a la IEGmáx. Por tanto, para manejar una carga de glucosa dada se requiere más insulina y dicho incremento de la concentración de insulina se debe mantener durante un periodo de tiempo más prolongado. En consecuencia, el paciente diabético también está expuesto a concentraciones elevadas de glucosa durante periodos de tiempo prolongados, lo que agrava todavía más la resistencia a la insulina. Adicionalmente, los propios niveles elevados prolongados... [Seguir leyendo]

1. Una composición de insulina para usar en la conservación de células productoras de insulina en un paciente con diabetes de tipo 1 en fase de luna de miel o en un paciente con diabetes de tipo 1 que es receptor de un transplante de células productoras de insulina, en donde al menos una dosis de dicha composición se administra prandialmente a dicho paciente y en donde dicha composición imita una respuesta fisiológica de la insulina de fase temprana relacionada con la comida, de modo que los niveles de insulina en suero alcanzan un máximo a los 15 minutos de la administración, y conserva la función de dichas células productoras de insulina.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición se administra por vía oral.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición es inhalada.

4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición comprende una formulación en polvo seco.

5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición se administra en cualquier comida que contenga más de 15 g de hidratos de carbono. 20

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende una dosis de insulina suficiente para reducir los niveles séricos de proinsulina.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende una dosis 25 de insulina suficiente para controlar las desviaciones de glucosa.

8. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en donde dicha dosis es suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre.

9. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en donde dicha dosis es suficiente para reducir la liberación de glucosa desde el hígado.

10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho nivel máximo de insulina en suero es de al menos 60 mUI/l. 35

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición de insulina comprende una dicetopiperazina de fumarilo (FDKP) asociada con insulina.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha dosis está dentro del intervalo 40 equivalente a 15 UI a 90 UI de FDKP insulina.

13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde a dicho paciente se le trata adicionalmente con un sensibilizador a la insulina o un secretagogo de la insulina.

14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha dosis de la composición es suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre y reducir los niveles séricos de proinsulina y de este modo se atenúa el estrés pancreático.

15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha dosis de la composición es 50 suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre y reducir los niveles séricos de proinsulina y de este modo se atenúa el estrés pancreático y se alcanza la longevidad de las células productoras de insulina.

16. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde a dicho paciente se le administra al menos una dosis de dicha composición y una medicación inmunosupresora, dicha composición se administra 55 prandialmente y en donde dicha composición y dicha medicación inmunosupresora ralentizan una respuesta autoinmunitaria.

17. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una formulación de insulina de liberación controlada. 60

18. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una preparación de inicio retardado que incluye una formulación de insulina.

19. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho paciente ha perdido la liberación de 65 insulina de fase temprana y tiene un nivel de hemoglobina glicada en suero (HbA1c) inferior al 8 %.

20. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicha composición se administra en cualquier comida que contenga más de 15 g de hidratos de carbono.

21. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho paciente no está a un régimen de 5 insulina prandial.

22. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho paciente tiene niveles elevados de proinsulina en suero.

23. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho paciente tiene una amplitud media de las desviaciones de glucosa elevada.

24. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho paciente presenta pruebas de estrés oxidativo elevado. 15

25. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho nivel de HbA1c en suero es inferior al 7 %.

26. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho nivel de HbA1c en suero es 20 inferior al 6, 5 %.

27. Uso de una composición de insulina en la fabricación de un medicamento para la conservación de células productoras de insulina en un paciente con diabetes de tipo 1 en fase de luna de miel o en un paciente con diabetes de tipo 1 que es receptor de un transplante de células productoras de insulina en donde al menos una dosis de dicha composición se administra prandialmente a dicho paciente y en donde dicha composición imita una respuesta fisiológica de la insulina de fase temprana relacionada con la comida, de modo que los niveles de insulina en suero alcanzan un máximo a los 15 minutos de la administración, y conserva la función de dichas células productoras de insulina.