Polipéptidos heterólogos IL-17 A/F y usos terapéuticos de los mismos.

Molécula de ácido nucleico aislada que

(i) tiene por lo menos un 80% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 talcomo se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 talcomo se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C que carecen desus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y laSEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de la SEQID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9; o

(ii) comprende:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO:3 talcomo se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO:3 talcomo se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C que carecen desus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y laSEQ ID NO:6 tal como s muestra en la figura 9; o

(d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia codificante de longitud completa de la SEQID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9.

Polipéptidos heterólogos IL-17 A/F y usos terapéuticos de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a la identificación y aislamiento de una nueva citoquina humana designada aquí como interleuquina-17A/F (IL-17A/F) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteínas extracelulares juegan un papel importante en, entre otras cosas, la formación, la diferenciación y el mantenimiento de los organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, por ejemplo, la proliferación, migración, diferenciación, o la interacción con otras células, normalmente se rigen por la información recibida de otras células y/o el entorno inmediato. Esta información se suele transmitir por polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénicos, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) que es, a su vez, recibida e interpretada por diversos receptores de las células o proteínas de membrana. Estos polipéptidos secretados o moléculas de señalización normalmente pasan por la vía de secreción celular para llegar a su sitio de acción en el medio extracelular.

Las proteínas secretadas tienen diversas aplicaciones industriales, incluyendo los productos farmacéuticos, de diagnóstico, biosensores y biorreactores. La mayoría de los fármacos de proteínas disponibles en la actualidad, tales como agentes trombolíticos, interferones, interleuquinas, eritropoyetina, factores estimulantes de colonias, y otras varias citoquinas, son proteínas secretoras. Sus receptores, que son proteínas de membrana, también tienen potencial como agentes terapéuticos o de diagnóstico.

Las proteínas unidas a la membrana y receptores pueden desempeñar un papel importante en, entre otras cosas, la formación, la diferenciación y el mantenimiento de los organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, por ejemplo, proliferación, migración, diferenciación, o interacción con otras células, normalmente se rigen por la información recibida de otras células y/o el entorno inmediato. Esta información se suele transmitir por polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénica, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) que es, a su vez, recibida e interpretada por diversos receptores de las células o proteínas de membrana. Dichas proteínas unidas a la membrana y receptores de la célula incluyen, pero no están limitados a, los receptores de las citoquinas, receptores quinasas, fosfatasas de los receptores, los receptores implicados en las interacciones célula-célula, y las moléculas de adhesina celular como selectinas e integrinas. Por ejemplo, la transducción de señales que regulan el crecimiento y la diferenciación celular está regulada en parte por la fosforilación de varias proteínas celulares. Quinasas tirosina de proteínas, enzimas que catalizan este proceso, también puede actuar como receptores del factor de crecimiento. Los ejemplos incluyen los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos y factor de crecimiento del nervio receptor de factor.

De manera similar a las proteínas secretadas, las proteínas unidas a la membrana y las moléculas de los receptores tienen diversas aplicaciones industriales, incluso como agentes farmacéuticos y de diagnóstico. Inmunoadhesinas receptoras, por ejemplo, pueden ser empleadas como agentes terapéuticos para bloquear las interacciones receptor-ligando. Las proteínas unidas a la membrana también pueden ser empleadas para la detección de péptido o inhibidores de molécula pequeña potenciales de la interacción receptor/ligando relevante.

Se están realizando esfuerzos tanto por la industria y el mundo académico para identificar nuevas proteínas secretadas nativas y el receptor nativo o proteínas unidas a la membrana. Muchos esfuerzos se centran en la selección de las librerías de ADN recombinante de mamíferos para identificar las secuencias que codifican las nuevas proteínas secretadas. Ejemplos de procedimientos y técnicas están descritos en la literatura [ver, por ejemplo, Klein et al., Proc. Natl. Acad. Sci.., 93:7108-7113 (1996) ; Patente de Estados Unidos No. 5.536.637) ].

En este sentido, la presente invención se refiere a la identificación de nuevos polipéptidos secretados de la familia de la interleuquina-17 (IL-17) que han demostrado estar relacionados con las enfermedades mediadas por el sistema inmunitario e inflamatorias. Las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario e inflamatorias son la manifestación o consecuencia de mecanismos biológicos interconectados bastante complejos, a menudo múltiples, que en la fisiología normal son críticos para responder al ataque o lesión, iniciar la reparación del ataque o lesión, y montar la defensa innata y adquirida frente a los organismos extraños. La enfermedad o patología se produce cuando estos mecanismos fisiológicos normales causan un ataque o lesión adicional ya sea directamente relacionado con la intensidad de la respuesta, como consecuencia de la regulación anormal o excesiva estimulación, como reacción a la misma, o como una combinación de éstas.

Aunque la génesis de estas enfermedades a menudo involucra vías de varias etapas y a menudo caminos múltiples sistemas y vías biológicos diferentes, la intervención en los puntos críticos en una o más de estas vías puede tener un efecto paliativo o terapéutico. La intervención terapéutica puede ocurrir ya sea por antagonismo de un proceso/vía de detrimento o la estimulación de un proceso/vía beneficioso.

Muchas enfermedades autoinmunes relacionadas son conocidas y han sido ampliamente estudiados. Esas enfermedades incluyen son las enfermedades inflamatorios mediadas por el sistema inmunitario (como la artritis reumatoide, enfermedad renal mediada por el sistema inmunitario, enfermedades hepatobiliares, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) , psoriasis y asma) , enfermedades inflamatorias no mediadas por el sistema inmunitario, enfermedades infecciosas, enfermedades de inmunodeficiencia, la neoplasia, etc.

Los linfocitos T (células T) son un componente importante de una respuesta inmunitaria de los mamíferos. Las células T reconocen los antígenos que están asociados con una auto-molécula codificada por los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) . El antígeno se puede mostrar junto con las moléculas de MHC en la superficie de células que presentan antígenos, células infectadas por virus, células cancerosas, injertos, etc. El sistema de células T elimina estas células alteradas que representan una amenaza para la salud del mamífero huésped. Las células T incluyen linfocitos colaboradores T y células T citotóxicas. Las células T colaboradoras proliferan de manera extensiva a raíz del reconocimiento de un complejo antígeno-MHC en la presentación de un antígeno de la célula. Las células T colaboradoras también secretan una gran variedad de citoquinas, es decir, linfocinas, que desempeñan un papel central en la activación de células B, células T citotóxicas y una variedad de otras células que participan en la respuesta inmunitaria.

Un suceso central, tanto en las respuestas inmunes humoral y mediada por células es la activación y expansión clonal de las células T colaboradoras. La activación de células T colaboradoras se inicia por la interacción del receptor de células T (TCR) - complejo CD3 con un antígeno-MHC en la superficie de una célula que presente un antígeno. Esta interacción media en una cascada de eventos bioquímicos que inducen al descanso de células T auxiliares para entrar en un ciclo celular (el G0 a la transición G1) y resulta en la expresión de un receptor de alta afinidad para IL-2 y algunas veces IL-4. La célula T activada avanza a través del ciclo proliferando y diferenciándose en las células de memoria o células efectoras.

Además de las señales mediadas por el TCR, la activación de células T implica coestimulación adicional inducida por citoquinas liberadas por las células que presentan antígenos o por medio de interacciones con las moléculas unidas a la membrana de la célula que presenta el antígeno y la célula T. Las citoquinas IL-1 e IL-6 se ha demostrado que proporcionan una señal de coestimuladora. Además, la interacción entre la molécula B7 expresada en la superficie de células presentadoras de un antígeno y moléculas CD28 y CTLA-4 expresadas en la superficie de las células T efectúan la activación de células T. Las células T activadas expresan un mayor número de moléculas de adhesión celular, como el ICAM-1, integrinas, VLA-4, LFA-1, CD56, etc.

La proliferación... [Seguir leyendo]

1. Molécula de ácido nucleico aislada que

(i) tiene por lo menos un 80% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 tal como se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 tal como se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de la SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9; o

(ii) comprende:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO:3 tal como se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO:3 tal como se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como s muestra en la figura 9; o

(d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia codificante de longitud completa de la SEQ ID NO:5 tal como se muestra en la figura 7 y la SEQ ID NO:6 tal como se muestra en la figura 9.

2. Ácido nucleico aislado, según la reivindicación 1, en el que dicho polipéptido IL-I7A/F es un complejo heterodimérico unido covalentemente que consiste en las SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:4.

3. Ácido nucleico aislado, según la reivindicación 2, en el que dicho complejo heterodimérico unido covalentemente comprende dos enlaces disulfuro entre cadenas entre las SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:4.

4. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que tiene por lo menos un 85% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4 que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de las SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.

5. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que tiene por lo menos un 90% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4 que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de las SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.

6. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que tiene por lo menos un 95% de identidad en la secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4 que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de las SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.

7. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que tiene por lo menos un 99% de identidad en la

secuencia de ácidos nucleicos con:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4 que carecen de sus péptidos señales asociados;

(c) una secuencia de nucleótidos que consiste en la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6; o

(d) una secuencia de nucleótidos que consiste en la secuencia codificante de longitud completa de las SEQ ID NO:5 y SEQ ID NO:6.

8. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende las SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:4.

9. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1 que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido IL-17A/F que comprende las SEQ ID NO:3 y SEQ ID NO:4 que carecen de sus péptidos señales asociados.

10. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que comprende la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6.

11. Molécula de ácido nucleico aislada, según la reivindicación 1, que comprende la secuencia codificante de longitud completa de la SEQ ID NO:5 y la SEQ ID NO:6.

12. Vector, que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1.

13. Vector, según la reivindicación 12, unido operativamente a secuencias de control reconocidas por una célula huésped transformada con el vector.

14. Célula huésped que comprende el vector según la reivindicación 12.

15. Célula huésped, según la reivindicación 14, en la que dicha célula es una célula CHO, una célula de E. coli, una célula de levadura o una célula de insecto infectada con Baculovirus.

16. Proceso para producir un polipéptido IL-17A/F, que comprende

(i) cultivar la célula huésped, según la reivindicación 14, bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho polipéptido IL-17 A/F y recuperar dicho polipéptido IL-17 A/F del cultivo celular; o

(ii)

(a) cotransfectar las células huésped con cantidades iguales de vectores de expresión de ADNc que codifica un polipéptido IL-17 humano mostrado como la SEQ ID NO:3 en la figura 3C y un polipéptido IL17F humano mostrado como la SEQ ID NO: 4 en la figura 3C, y

(b) cultivar las células huésped bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho complejo de polipéptido IL-17A/F y recuperar dicho complejo de polipéptido IL-17A/F del cultivo celular.

17. Polipéptido o complejo aislado que tiene por lo menos un 80% de identidad en la secuencia de aminoácidos con un complejo heterodimérico de IL-17A/F que consiste en la SEQ ID NO:3 tal como se muestra en la figura 3C y la SEQ ID NO:4 tal como se muestra en la figura 3C, con o sin sus péptidos señales asociados.

18. Polipéptido o complejo aislado, según la reivindicación 17, en el que dicho complejo heterodimérico comprende dos enlaces disulfuro entre cadenas entre la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4.

19. Polipéptido o complejo aislado, según la reivindicación 17, en el que el nivel de identidad de la secuencia de aminoácidos es por lo menos del 85%.

20. Polipéptido o complejo aislado, según la reivindicación 17, en el que el nivel de identidad de la secuencia de aminoácidos es por lo menos del 90%.

21. Polipéptido o complejo aislado, según la reivindicación 17, en el que el nivel de identidad de la secuencia de aminoácidos es por lo menos del 95%.

22. Polipéptido o complejo aislado, según la reivindicación 17, en el que el nivel de identidad de la secuencia de aminoácidos es por lo menos del 99%.

23. Complejo aislado, según la reivindicación 17, que es un complejo heterodimérico de IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4, sin sus péptidos señales asociados.

24. Complejo heterodimérico de IL-17A/F aislado, según la reivindicación 23, que comprende dos enlaces disulfuro

entre cadenas entre la SEQ ID NO:3 y la SEQ ID NO:4.

25. Complejo quimérico que comprende el complejo heterodimérico de IL-17A/F, según la reivindicación 23, fusionado a una secuencia de aminoácidos heteróloga.

26. Complejo quimérico, según la reivindicación 25, en el que dicha secuencia de aminoácidos heteróloga es una secuencia de epítopo etiqueta o una región Fc de una inmunoglobulina.

27. Anticuerpo aislado que se une específicamente al complejo heterodimérico de IL-17A/F, según la reivindicación 23 o la reivindicación 24, y que inhibe la actividad del complejo heterodimérico de IL-17A/F para inducir la producción de IL-8 e IL-6.

28. Anticuerpo aislado, según la reivindicación 27, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo de cadena sencilla.

29. Anticuerpo aislado, según la reivindicación 27, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, que tiene preferiblemente residuos de la región determinante de complementariedad (CDR) no humana y residuos de la región armazón (FR) humana.

30. Anticuerpo aislado, según la reivindicación 27, que está marcado y está inmovilizado en un soporte sólido.

31. Anticuerpo aislado, según la reivindicación 27, en el que dicho anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo de cadena sencilla o un anticuerpo anti-idiotípico.

32. Composición de materia, que comprende

(a) un polipéptido o complejo de IL-17A/F, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24; o

(b) un anticuerpo anti-IL-17A/F antagonista, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31; en combinación con un portador.

33. Composición de materia, según la reivindicación 32, en la que dicho portador es un portador farmacéuticamente aceptable.

34. Composición de materia, según la reivindicación 32, que es útil para el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario en un mamífero.

35. Composición de materia, según la reivindicación 32, en la que (a) es capaz de

(i) incrementar la proliferación de linfocitos T en un mamífero, o (ii) incrementar la infiltración de células inflamatorias en un tejido de un mamífero.

36. Composición de materia, según la reivindicación 32, en la que (b) es capaz de

(i) inhibir la proliferación de linfocitos T en un mamífero, o (ii) disminuir la infiltración de células inflamatorias en un tejido de un mamífero.

37. Composición de materia, según la reivindicación 32, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (a)

o (b) .

38. Artículo de fabricación, que comprende:

un recipiente; una etiqueta en dicho recipiente; y una composición de materia, según la reivindicación 32, contenida en dicho recipiente, en la que la etiqueta en dicho recipiente indica que dicha composición de materia puede utilizarse para tratar una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario.

39. Utilización de un polipéptido o complejo de IL-17A/F, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en la preparación de un medicamento para

(i) el tratamiento de un trastorno relacionado con el sistema inmunitario;

(ii) estimular la proliferación de linfocitos T; o

(iii) aumentar la infiltración de células inflamatorias en un tejido en un mamífero con necesidad del mismo.

40. Utilización de un anticuerpo anti-IL-17A/F antagonista, tal como se define en la reivindicación 27, en la preparación de un medicamento para

(i) el tratamiento de un trastorno relacionado con el sistema inmunitario;

(ii) inhibir la proliferación de linfocitos T; o

(iii) disminuir la infiltración de células inflamatorias en un tejido en un mamífero con necesidad del mismo.

41. Utilización, según la reivindicación 39 o la reivindicación 40, en la que el trastorno relacionado con el sistema inmunitario es lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, una espondiloartropatía, esclerosis sistémica, una miopatía inflamatoria idiopática, síndrome de Sjögren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, tiroiditis, diabetes mellitus, enfermedad renal relacionada con el sistema inmunitario, una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central o periférico, polineuropatía desmielinizante idiopática, síndrome de Guillain-Barré, una polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante, una enfermedad hepatobiliar, hepatitis crónica activa autoinmune o infecciosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa, colangitis esclerosante, enfermedad inflamatoria intestinal, enteropatía sensible al gluten, enfermedad de Whipple, una enfermedad de la piel autoinmune o mediada por el sistema inmunitario, enfermedad de la piel ampollosa, eritema multiforme, dermatitis de contacto, psoriasis, una enfermedad alérgica, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad a los alimentos, urticaria, una enfermedad inmunológica del pulmón, neumonía eosinofílica, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad asociada al trasplante, enfermedad de rechazo del injerto o enfermedad del injerto contra el huésped.

42. Utilización, según la reivindicación 41, en la que la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.

43. Utilización, según la reivindicación 39 o la reivindicación 40, en la que dichas células inflamatorias son células mononucleares, eosinófilos o neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) .

44. Método de determinación de la presencia de un polipéptido o complejo de IL-17A/F, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en una muestra sospechosa de contener dicho polipéptido, comprendiendo dicho método exponer dicha muestra a un anticuerpo anti-IL-17A y un anticuerpo anti-IL-17F y determinar la unión de dichos anticuerpos a un componente de dicha muestra.

45. Método de diagnóstico de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario en un mamífero, comprendiendo dicho método

(a) poner en contacto un anticuerpo anti-IL-17A y un anticuerpo anti-IL-17F con una muestra de prueba de células de tejido obtenidas de dicho mamífero;

(b) detectar la formación de un complejo enter los anticuerpos y un polipéptido o complejo de IL17A/F tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24 en la muestra de prueba; y

(c) comparar la cantidad de formación de complejo en la muestra de prueba con la cantidad de formación de complejo en una muestra de control de células de tejido normal conocido del mismo tipo de célula;

en el que formación de una mayor cantidad de complejo en la muestra de prueba es indicativa de la presencia de una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario en el mamífero del que se obtuvieron las células de tejido de prueba

46. Método de identificación de un compuesto que inhibe la actividad de un polipéptido o complejo de IL-17A/F tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, comprendiendo dicho método poner en contacto las células que normalmente responden a dicho polipéptido con (a) dicho polipéptido y (b) un compuesto candidato, y determinar la falta de sensibilidad por dicha célula a (a) .

47. Método de identificación de un compuesto que inhibe la expresión de un polipéptido o complejo de IL-17A/F tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, en células que normalmente expresan el polipéptido, en el que el método comprende poner en contacto las células con un compuesto de prueba y determinar si se inhibe la expresión del polipéptido o complejo de IL-17A/F.

48. Método, según la reivindicación 47, en el que dicho compuesto candidato es un ácido nucleico antisentido.

49. Método de identificación de un compuesto que mimetiza la actividad de un polipéptido o complejo de IL-17A/F tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, comprendiendo dicho método poner en contacto las células que normalmente responden a dicho polipéptido con un compuesto candidato, y determinar la sensibilidad por dicha célula a dicho compuesto candidato.