Polimorfos de motilida.

Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la**Fórmula**

caracterizado por picos de XRPD a 3,

8, 7,5, 16,1, 16,5, y 17,1 grados 2θ(± 0,1) obtenidos usando rayos X K-alfa1de cobre (longitud de onda ≥ 1,5406 Angstroms).

Polimorfos de motilida

La presente invención se refiere a polimorfos de una motilida y a procedimientos para la preparación y uso de dichos polimorfos.

La motilidad gastrointestinal ("GI") regula el movimiento ordenado del material ingerido a través del intestino para asegurar la absorción adecuada de nutrientes, electrolitos, y fluidos. El tránsito adecuado de los contenidos GI a través del esófago, estómago, intestino delgado, y colon depende del control regional de la presión intraluminal y de varios esfínteres, que regulan su movimiento hacia delante y previenen el reflujo. El patrón de motilidad GI normal se puede alterar mediante una diversidad de circunstancias, que incluyen la enfermedad y la cirugía.

Los trastornos de motilidad GI incluyen gastroparesia y enfermedad por reflujo gastroesofágico ("GERD") . La gastroparesia, cuyos síntomas incluyen malestar estomacal, acidez gástrica, náuseas, y vómitos, es el retraso en el vaciado de los contenidos del estómago. GERD se refiere a las manifestaciones clínicas variadas del reflujo de los contenidos del estómago y del duodeno en el esófago. También se sabe que los síntomas más comunes que se producen son acidez gástrica y disfasia, con pérdida de sangre por la erosión esofágica. Otros ejemplos de trastornos GI en los que está implicada la alteración de la motilidad GI incluyen anorexia, inmovilidad de la vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, esclerodermia, pseudo-obstrucción intestinal, síndrome del intestino irritable, gastritis, emesis, y estreñimiento crónico (inercia colónica) .

La motilina es una hormona peptídica de 22 aminoácidos secretada por las células endocrinas en la mucosa intestinal. Su unión al receptor de la motilina en el tracto GI estimula la motilidad GI. La administración de agentes terapéuticos que actúan como agonistas de la motilina ("agentes procinéticos") se ha propuesto como un tratamiento para trastornos GI.

Las eritromicinas son una familia de antibióticos macrólidos preparados mediante la fermentación de los actinomicetos Saccharopolispora er y thraea. La eritromicina A, un antibiótico de uso común, es el miembro más abundante e importante de la familia.

Los efectos secundarios de la eritromicina A incluyen náuseas, vómitos, y malestar abdominal. Estos efectos se han relacionado con la actividad agonista de la motilina en la eritromicina A (1) y, más aún, su producto de degradación inicial catalizado por ácido (5) . (El producto de degradación secundario, espiroacetálico (6) , es inactivo.)

Estimulados por el descubrimiento de la actividad agonista de la motilina en la eritromicina A y el producto de degradación 5, los investigadores se han esforzado en descubrir nuevas motilidas, como son llamados los macrólidos con actividad procinética. Gran parte de la investigación se ha centrado en la generación de nuevos análogos de eritromicina, mediante transformación química posterior a la fermentación de una eritromicina producida de forma natural o mediante la modificación (que incluye ingeniería genética) del proceso de fermentación. Las divulgaciones ilustrativas que se refieren a las motilidas incluyen: Omura y col., Patente de Estados Unidos Nº

5.008.249 (1991) y Patente de Estados Unidos Nº 5.175.150 (1992) ; Harada y col., Patente de Estados Unidos Nº

5.470.961 (1995) ; Freiberg y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.523.401 (1996) ; Patente de Estados Unidos Nº

5.523.418 (1996) ; Patente de Estados Unidos Nº 5.538.961 (1996) ; y Patente de Estados Unidos Nº 5.554.605 (1996) ; Lartey y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.578.579 (1996) ; Patente de Estados Unidos Nº 5.654.411 (1997) ; Patente de Estados Unidos Nº 5.712.253 (1998) ; y Patente de Estados Unidos Nº 5.834.438 (1998) ; Koga y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.658.888 (1997) ; Miura y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.959.088 (1998) ; Premchandran y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.922.849 (1999) ; Keyes y col., Patente de Estados Unidos Nº

6.084.079 (2000) ; Ashley y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0025936 A1 (2002) ; Ashley y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0094962 A1 (2002) ; Carreras y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0192709 A1 (2002) ; Ito y col., documento de Patente de Japón JP 60-218321 (1985) (correspondiente al Chemical Abstracts, resumen Nº 104: 82047) ; Santi y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2004/138150 A1 (2004) ; Carreras y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0113319 A1 (2005) ; Carreras y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0119195 A1 (2005) ; Liu y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0256064 A1 (2005) ; Omura y col., J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih y col., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih y col., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih y col., Synlett., Jul. 1998, 751; y Lartey y col., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798.

También son potencialmente adecuados otros compuestos de matriz de eritromicina, incluso cuando no están diseñados para ser agonistas de la motilina, siendo divulgaciones ilustrativas: Krowicki y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.855.200 (1974) ; Radobolja y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.939.144 (1976) ; Kobrehel y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.983.103 (1976) ; Toscano, Patente de Estados Unidos Nº 4.588.712 (1986) ; Agouridas y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.444.051 (1995) ; Agouridas y col., Patente de Estados Unidos Nº

5.561.118 (1996) ; Agouridas y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.770.579 (1998) ; Asaka y col., Patente de Estados Unidos Nº 6.169.168 B1 (2001) ; Kobrehel y col., documento de Patente DE 2.402.200 (1974) ; Pliva Pharmaceuticals, Patente del Reino Unido GB 1.416.281 (1975) ; Pliva Pharmaceuticals, Patente del Reino Unido GB

1.461.032 (1977) ; Asaga y col., documento de Patente de Japón JP 2002/241391 (2002) ; Ry den y col.; J. Med. Chemistr y , 1973, 16 (9) , 1059-1060; Naperty y col., Roczniki Chemii, 1977, 51 (6) , 1207-10; Kobrehel y col., Eur. J. Med. Chemistr y , 1978, 13 (1) , 83-7; Egan y col., J. Antibiotics, 1978, 31 (1) , 55-62; Matijasevic y col., Croatica Chemica Acta, 1980, 53 (3) , 519-24; Radobolja y col., Croatica Chemica Acta, 1985, 58 (2) , 219-25; Hunt y col., J. Antibiotics, 1989, 42 (2) , 293-298; Myles y col., J. Org. Chem., 1990, 55, 1636-1648.

Los expertos en la materia entenderán que son relevantes un número de parámetros para el desarrollo de las motilidas. En primer lugar, la evolución de la matriz de eritromicina en los organismos que se producen de forma natural ha sido impulsada por la eficacia antibacteriana y no por la eficacia procinética. Por lo tanto, queda un margen considerable para la optimización de la relación estructura-actividad de los agonistas de la motilina. En 5 segundo lugar, de hecho no se desea que una motilida tenga actividad antibacteriana. El tracto GI es huésped de una gran población de bacterias, cuya exposición a una motilida que tenga actividad antibacteriana puede inducir el desarrollo en ellas de resistencia a los antibióticos de eritromicina. O, una motilida que tenga actividad antibacteriana puede destruir las bacterias intestinales beneficiosas. De este modo, una motilida tiene deseablemente actividad procinética potenciada diseñada mediante ingeniaría y actividad antibacteriana no diseñada mediante ingeniaría. En 10 tercer lugar, un inconveniente que se encuentra comúnmente entre las motilidas evaluadas hasta la fecha es su propensión a desensibilizar el receptor de motilida, lo que significa que, después de la dosis inicial, las dosis posteriores de una motilida provocan una respuesta más débil o ninguna respuesta (taquifilaxia) . En cuarto lugar, la estabilidad y la biodisponibilidad son preocupaciones - testigo de la rápida degradación de la eritromicina A en el estómago y la falta de actividad de su producto de degradación secundario. En quinto lugar, se ha informado que algunos compuestos de la familia de la eritromicina tienen efectos pro-arrítmicos no deseados, que incluyen la aprobación del intervalo de QT y la inducción de arritmias ventriculares. Se desea la limitación de estos efectos hasta un nivel aceptable. De este modo, existe una continua necesidad de desarrollar nuevas motilidas, que equilibren los diversos requisitos de diferentes rendimientos.

Liu y col., documento de Patente de Estados Unidos Nº 2006/0270616 A1 (2006) (en lo sucesivo en el presente documento la "Solicitud 616 de Liu") , desvela una familia de motilidas representada mediante la fórmula general I, en la que RA, RB, RC, RD, y RE son variables estructurales. Un compuesto específico que se desvela... [Seguir leyendo]

1. Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la caracterizado por picos de XRPD a 3, 8, 7, 5, 16, 1, 16, 5, y 17, 1 grados 28 (± 0, 1) obtenidos usando rayos X K-alfa1 5 de cobre (longitud de onda = 1, 5406 Angstroms) .

2. Un procedimiento para preparar un Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende someter el Polimorfo II de dicho compuesto a varios ciclos de calefacción y refrigeración en presencia de un medio seleccionado entre éter diisopropílico y un alcano o un alqueno C5-C7, en el que dicho Polimorfo II está caracterizado por picos de XRPD a 3, 5, 6, 9, 9, 2, 10, 4 y 18, 0 grados 28 (± 0, 1) obtenidos usando rayos X K-alfa1 de cobre (longitud de onda = 1, 5406 Angstroms) .

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el medio es heptano.

4. Un procedimiento para preparar un Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende provocar una

solución de dicho compuesto en acetato de etilo y añadir a la solución un alcano o un alqueno C5-C7 para producir la cristalización de dicho compuesto en forma del Polimorfo IV purificado.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el alcano o el alqueno C5-C7 es heptano.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que la adición de un alcano o un

alqueno C5-C7 para provocar la cristalización se realiza a una temperatura entre aproximadamente 20 y 20 aproximadamente 36 ºC (preferentemente entre aproximadamente 25 y aproximadamente 36 ºC) .

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el contenido de agua en la solución es inferior a un 3, 6% (preferentemente inferior a un 1, 9%) en v/v.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que comprende adicionalmente la

etapa de ensayar el contenido de agua de la solución y, si el contenido de agua es superior a un 3, 6% en v/v, reducir 25 el contenido de agua antes de la adición del alcano o del alqueno C5-C7.

9. Una formulación farmacéutica que comprende el Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la, como se ha definido en la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la, como 30 se ha definido en la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.

11. Un Polimorfo IV purificado de un compuesto que tiene una estructura representada mediante la fórmula la, como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD") .