Procedimiento para la preparación de poliaminas cíclicas que contienen n nitrógenos en el anillo con n-1 protegidos y sus productos.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

que comprende las etapas de:

a) acilar selectivamente 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (ciclam) con un agente acilante sustituido con flúor de la fórmula:

en donde X es CF3, y en donde Lv es un grupo lábil que contiene N, O o S para proporcionar 1,4,8-tris(trifluoroacetil)-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano;

b) funcionalizar la amina secundaria remanente con 1,4-dicloroxileno para proporcionar 1,1'-[1,4-fenilenbis(metilen)]-bis-tris(trisfluoroacetil)-1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano; y

c) eliminar los grupos trifluoroacetilo para proporcionar el compuesto de fórmula XII.

Procedimiento para la preparación de poliaminas cíclicas que contienen n nitrógenos en el anillo con n-1 protegidos y sus productos.

Fundamento de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la protección selectiva de grupos amino idénticos en poliaminas cíclicas, y preferiblemente, se refiere a un proceso mejorado para preparar 1, 1'-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11tetraazaciclotetradecano.

2. Descripción de la técnica anterior

J. Med. Chem, Vol. 38, No. 2, pp. 366-378 (1995) se dirige a la síntesis y a la actividad anti-VIH de una serie de nuevos análogos bis-tetraazamacrocíclicos enlazados por fenilbis (metileno) , que incluyen 1, 1'-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano. Este compuesto y sus análogos se preparan por: 1) formación del tritosilato del tetraazamacrociclo; 2) reacción del tetraazamacrociclo protegido con un dihaluro orgánico, por ejemplo, dibromo-p-xileno, en acetonitrilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio; y 3) desprotección del bis-tetraazamacrociclo preparado en 2) empleando amalgama de sodio recientemente preparada, ácido sulfúrico concentrado o una mezcla de ácido acético/ácido bromhídrico para obtener el dímero de ciclam deseado en forma de una sal.

La patente de EE.UU. Nº 5.047.527 se dirige a un procedimiento para preparar una tetraamina cíclica monofuncionalizada (por ejemplo, monoalquilada) que comprende: 1) hacer reaccionar el macrociclo no protegido con cromo-hexacarbonilo para obtener un compuesto de tetraazacicloalcano tri-protegido; 2) hacer reaccionar el grupo amino libre del compuesto tri-protegido preparado en 1) con un haluro orgánico para obtener un compuesto de tetraazacicloalcano mono-funcionalizado y tri-protegido; y 3) desproteger el compuesto preparado en 2) por simple oxidación al aire para obtener el compuesto deseado.

Además, la referencia anterior describe métodos alternativos de tri-protección de tetraaminas cíclicas que emplean derivados de boro y de fósforo. Estos compuestos intermedios tri-protegidos se usan en la preparación de compuestos enlazados, que incluyen el dímero de ciclam 1, 1'-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano, haciéndolos reaccionar con un dihaluro orgánico en una relación molar ratio de 2:1, seguido por desprotección.

Synthetic Communications, 28 (15) , pp. 2903-2906, (1998) describe un método mejorado que adopta la secuencia de protección, desprotección con derivados de fósforo antes mencionada para preparar 1, 1’-[1, 4-fenilen-bis (metilen) ]bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano.

La patente de EE.UU. Nº 5.606.053 se refiere a un procedimiento para preparar el dímero de ciclam 1, 1'-[1, 4fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano. El compuesto se prepara por: 1) tosilación del material de partida de tetraamina para obtener un compuesto intermedio acíclico de ditosilo y un compuesto intermedio acíclico de tritosilo; 2) separación de los dos productos diferentes de tosilación de la etapa 1) , por ejemplo la ditosiltetraamina y la tritosil-tetraamina; 3) alquilación de la ditosil-tetraamina con dibromoxileno, seguido por tosilación para obtener el dímero de ciclam acíclico hexatosilado; 4) alquilación de la tritosil-tetraamina de 1) ; 5) ciclación del compuesto preparado en las etapas 3) y 4) , es decir, el dímero acíclico de hexatoxilo con puente, haciéndolo reaccionar con tres equivalentes de ditosilato de etilenglicol; y 6) destosilación del dímero de ciclam ciclado haciéndolo reaccionar con una mezcla de ácido bromhídrico y ácido acético glacial para obtener el producto en forma de una sal de HBr.

La patente de EE.UU. Nº 5.801.281 se refiere a un proceso mejorado para preparar el dímero de ciclam 1, 1'-[1, 4fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano. El compuesto se prepara por: 1) reacción de la tetraamina acíclica con 3 equivalentes de trifluoroacetato de etilo; 2) alquilación de la tetraamina acíclica tri-protegida con 0, 5 equivalentes de dibromoxileno, para obtener el dímero acíclico con puente de 1, 4-fenilen-bis-metileno; 3) hidrólisis para eliminar los seis grupos trifluoroacetilo del compuesto preparado en la etapa 2) ; 4) tosilación del compuesto preparado en la etapa 3) para obtener el dímero de tetraamina con puente hexatosilado; 5) ciclación del compuesto de la etapa 4) con ditosilato de etilenglicol para obtener el dímero de ciclam hexatosilado; y 6) destosilación del compuesto preparado en la etapa 5) para obtener el dímero de ciclam 1, 1'-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11tetraazaciclotetradecano en la forma una sal usando la mezcla HBr/HOAc.

La patente de EE.UU. Nº 5.064.956 describe un procedimiento para preparar poliazamacrociclos mono-alquilados haciendo reaccionar un macrociclo no protegido con un agente electrófilo en un disolvente aprótico, relativamente no polar en ausencia de una base. En dicha patente no se facilitó ningún ejemplo que ilustre la síntesis del dímero de ciclam.

Aunque las propuestas actuales para preparar 1, 1'-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]-bis-1, 4, 8, 11-tetra-azaciclotetradecano por medio la tri-protección de ciclam o a partir de una tetraamina acíclica como se ha demostrado previamente son adecuadas para preparar el compuesto (supra) , ambas adolecen del hecho de que la etapa clave en cada procedimiento tiene un bajo rendimiento. El rendimiento medio de la tri-protección descrito es raramente superior al 50%.

Las macrociclaciones frecuentemente también adolecen de rendimientos más bajos. Además, la desprotección de los grupos tosilo consume tiempo y requiere condiciones relativamente rigurosas.

Los expertos en la técnica saben que son generalmente problemáticas las protección directa de n-1 nitrógenos de las poliaminas cíclicas que contienen n nitrógenos en el anillo, en donde "protección de n-1 nitrógenos" se refiere a la protección de todos excepto uno nitrógeno en una poliamina cíclica que contiene n aminas y n es igual al número de aminas primarias o secundarias protegibles, por ejemplo ciclam y ciclen (n = 4 en ambos casos) . Los grupos protectores tales como tosilo, mesilo, Boc etc., han sido analizados y vigorosamente optimizados. No obstante, los inconvenientes de estos métodos existentes son obvios en diversos aspecto generales: 1) el rendimiento de bajo a moderado (frecuentemente menos de 50%) durante la pretendida protección de n-1 nitrógenos debido a la formación simultánea, con relativamente gran cantidad, de derivados desde n-m (m<n) hasta n sustituidos; 2) la dificultad de aislamiento del compuesto intermedio con n-1 nitrógenos protegidos a partir de la mezcla; y 3) en varios casos, tales como el tosilo, las rigurosas condiciones requeridas en la eliminación de estos grupos protectores en cierta etapa de la aplicación.

En particular, la química relacionada con la tri-protección de tetraazamacrociclos, tales como 1, 4, 8, 11tetraazaciclotetradecano (ciclam) , 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano (ciclen) y la di-protección de 1, 4, 7-triazaciclononano se encuentran actualmente en un desarrollo activo en este campo. Para los expertos en la técnica será obvio que estas poliaminas cíclicas con n-1 nitrógenos protegidos son compuestos intermedios útiles que conducirán, tras la necesaria manipulación, a aminas cíclicas mono-sustituidas. Por tanto estos son compuestos intermedios claves que tienen gran potencial en la preparación de agentes de diagnóstico por imagen por resonancia magnética (abreviadamente MRI por la expresión inglesa Magnetic Resonance Image) (véanse la patente de EE.UU. Nº 5.994.536; la patente de EE.UU. Nº 5.919.431; la patente de EE.UU. Nº 5.871.709; la patente de EE.UU. Nº 5.410.043; la patente de EE.UU. Nº 5.277.895; la patente de EE.UU. Nº 5.132.409; la patente de EE.UU. Nº 4.885.363) o para la preparación de compuestos anti-VIH (véanse la patente de EE.UU. Nº 5.583.131; la patente de EE.UU. Nº 5.698.546; la patente de EE.UU. Nº 5.021.409; y la patente de EE.UU. Nº 6.001.826) o para la preparación de los compuestos descritos en la solicitud de patente PCT WO 2000/45814.

Más recientemente, la patente de EE.UU. Nº 5.705.637 describe un procedimiento para preparar macrociclos tribencilados después de una secuencia de macrociclación/reducción de amidas. Los tres grupos bencilo son finalmente eliminados para proporcionar el ciclen mono-sustituido.

Para los expertos en la técnica será obvio que las poliaminas macrocíclicas con n-1 nitrógenos protegidos de la presente invención son útiles, tras las etapas necesarias adicionales de protección/desprotección, para la preparación de poliaminas... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

que comprende las etapas de:

a) acilar selectivamente 1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano (ciclam) con un agente acilante sustituido con flúor de la fórmula:

en donde X es CF3, y en donde Lv es un grupo lábil que contiene N, O o S para proporcionar 1, 4, 8tris (trifluoroacetil) -1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano;

b) funcionalizar la amina secundaria remanente con 1, 4-dicloroxileno para proporcionar 1, 1’-[1, 4-fenilenbis (metilen) ]10 bis-tris (trisfluoroacetil) -1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano; y

c) eliminar los grupos trifluoroacetilo para proporcionar el compuesto de fórmula XII.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el agente acilante sustituido con flúor de la etapa a) es trifluoroacetato de metilo o trifluoroacetato de etilo.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en donde la etapa a) comprende además añadir alrededor de 3 a 15 alrededor de 10 equivalentes de trifluoroacetato de etilo.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa a) comprende además añadir a la mezcla de reacción alrededor de 0 a 10 equivalentes de una base amínica que contiene de 3 a 12 átomos de carbono.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa a) comprende además añadir a la mezcla de

reacción un agente diluyente, en donde el agente diluyente comprende un alcanol de cadena lineal o de cadena 20 ramificada de C1-C4.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa a) comprende además añadir 3 a 10 equivalentes de trifluoroacetato de etilo, y en donde la etapa a) se lleva a cabo en presencia de metanol a una temperatura de alrededor de 20ºC a alrededor de 60ºC durante un periodo de 1 hora a 24 horas.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) comprende además añadir un compuesto 25 que contiene el anión yoduro, seleccionado de KI, NaI y Bu4NI o una de sus mezclas.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) comprende además añadir como base un carbonato alcalino.

9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) comprende además añadir 0, 15 a 2 equiva

lentes de KI y 0, 5 a 50 equivalentes de K2CO3, y en donde la etapa b) se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a 30 una temperatura de 20ºC a 150ºC durante un periodo entre 4 horas y 72 horas.

10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa c) comprende eliminar el grupo trifluoroacetilo con un agente desprotector.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en donde el agente desprotector está disuelto en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente orgánico polar, agua, y una mezcla de un disolvente orgánico polar y agua.

12. Un procedimiento según la reivindicación 10, en donde el agente desprotector es:

(i) un ácido o una mezcla de ácidos;

(ii) amoniaco en cualquier forma o una amina orgánica que contenga de 1 a 20 átomos de carbono;

(iii) un compuesto que contiene azufre;

(iv) u alcóxido o un hidróxido; o

(v) un carbonato metálico, por ejemplo, K2CO3.

13. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde el carbonato alcalino es carbonato de sodio o carbonato de potasio.