(Pirazol-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y compuestos de (pirazol-3-il)-1,3,4-tiazol-2-amina.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

R3 p R6 N Z S NN NH R1 R2 X N Y R4 (I)

en la que:

o X es N e Y es CR5; o X es C e Y es S;

Z se selecciona de N y CH;

R1 se selecciona de H y Me,

R2 se selecciona de H, OH, OMe y Me;

cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, F, Cl, Br, CF3 y NH2;

R4 se selecciona de Me, CF3, NO2 y CHF2;

R5 se selecciona de H, Me y CHF2;

R6 se selecciona de H y Me; y

p es 0-3,

para usar en terapia.

(Pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y compuestos de (pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiazol-2-amina.

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos, composiciones que los contienen, su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de la tuberculosis, y a métodos para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Se dispone de fármacos sintéticos para tratar la tuberculosis (TB) desde hace más de medio siglo, pero la incidencia de la enfermedad continúa aumentando a nivel mundial. Se estima que, en 2004, 24.500 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5.500 murieron cada día a causa de la TB (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1) . La coinfección con el VIH está impulsando el aumento de la incidencia (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) y la causa de la muerte de un 31% de pacientes con sida en África puede atribuirse a la TB (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180) . Cuando esto se une a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) , se amplifica la escala del problema. Hace más de una década desde que la OMS declaró a la TB como “una emergencia sanitaria global” (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1) .

Las limitaciones en la terapia y prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y no protege a la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes que resultan infectados con la enfermedad activa actualmente soportan una terapia combinada con isoniazida (INH) , rifampina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y después continúan tomando isoniazida y rifampina durante cuatro meses más. Se requiere la administración diaria, y el bajo seguimiento de la terapia por parte del paciente hace que estén apareciendo y extendiéndose cepas resistentes a múltiples fármacos, que suponen un desafío para el tratamiento. Una revisión detallada publicada recientemente describe muchos aspectos de la TB tales como la patogénesis, epidemiología, descubrimiento de fármacos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol 13 (3) , páginas 263-312) .

Se requieren urgentemente tratamientos más cortos de agentes más activos que puedan tomarse con menos frecuencia y que presenten una barrera alta para la aparición de resistencia, es decir agentes que sean eficaces contra cepas de TB resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, es necesario descubrir y desarrollar nuevas entidades químicas para tratar la TB. Se revisan rutas sintéticas recientes en: Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153.

El metabolismo de lípidos es especialmente importante para el género Mycobacterium y representa un objetivo bien validado para el desarrollo de agentes antituberculosos selectivos. La enzima denominada “InhA” es una 2-transenoil-ACP (proteína transportadora de acilo) reductasa, dependiente de NADH (dependiente de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina) , de la ruta de síntesis de ácidos grasos de tipo 2 (FASII) en Mycobacterium tuberculosis. Hay muchas pruebas que indican que InhA es la diana principal del fármaco antituberculoso de primera línea isoniazida (INH) . Micobacterias aisladas clínicas así como modificadas de laboratorio que sobreexpresan InhA, muestran resistencia a la INH. Estos fármacos inhiben la actividad enzimática de InhA, induciendo una acumulación de ácidos grasos saturados C24-C26 y bloqueando la producción de moléculas mayores, incluyendo ácido micólicos. Esta inhibición se correlaciona con la muerte de células micobacterianas.

También se ha demostrado lo fundamental que es InhA mediante el uso de mutantes de InhA sensibles a la temperatura en Mycobacterium smegmatis, en los que un desplazamiento a la temperatura no permisiva da como resultado la lisis rápida y muerte celular.

La INH es un fármaco bactericida, que muestra actividad específica contra Mycobacterium tuberculosis, y forma parte del régimen de combinación de fármacos de primera línea para la terapia antituberculosa. La INH es activada dentro de la célula micobacteriana por la KatG catalasa. Se cree que la forma activada reacciona de forma covalente con el NADH en el sitio activo de InhA para formar un aducto inhibidor. Están disponibles las estructuras de rayos X de InhA unida a diferentes inhibidores, y se están usando para diseñar nuevos inhibidores.

La INH activada in vitro forma aductos con cofactores NAD (P) que se unen a e inhiben la InhA y otras enzimas tales como DHFR (deshidrofolato reductasa) ; la importancia fisiológica de estas interacciones in vivo está clara en el caso de la enoil-reductasa, pero se ha encontrado que era casi irrelevante en el caso de la DHFR; la potencial función de otras posibles dianas de INH en la actividad antituberculosa del fármaco parece mínima o no existe.

La resistencia a la INH se ha asociado con al menos cinco genes diferentes (KatG, InhA, ahpC, kasA, y ndh) ; 6070% de los aislados resistentes se pueden asociar directamente con defectos en el gen KatG (con frecuencia con mutaciones compensatorias en otros genes) y de forma menos común en el gen estructural de la InhA y la región promotora secuencia arriba.

Se espera que un fármaco dirigido a la InhA, que no requiera la activación por KatG, interaccione con la enzima en una forma diferente del complejo NAD-INH, tenga también un perfil farmacológico diferente de la INH, mate a la mayoría de las cepas INHR (resistentes a isoniazida) actuales y sustituye a la INH en la terapia existente contra la Mycobacterium tuberculosis.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

R6

R2

Y

R1

N

R4 pR3 X

N

N N S

Z

H

N

(I) en la que:

o X es N e Y es CR5; o X es C e Y es S; Z se selecciona de N y CH;

R1 se selecciona de H y Me, R2 se selecciona de H, OH, OMe y Me; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, F, Cl, Br, CF3 y NH2; R4 se selecciona de Me, CF3, NO2 y CHF2; R5 se selecciona de H, Me y CHF2;

R6 se selecciona de H y Me; y p es 0-3. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en lo que antecede. La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o

una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.También se describe un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos, cuyo método comprende 30 la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, a un mamífero que necesite dicho tratamiento. También se describe un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos, cuyo método comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) .

La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en terapia.

En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para usar en terapia. La invención proporciona además también un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos.

En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para usar en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos.

La invención también proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

R6

Y

R2

R4

R1

N

X

R3

p

N

N

S

N

Z H N

(I) 5 en la que:

o X es N e Y es CR5; o X es C e Y es S; Z se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de H y Me, R2 se selecciona de H, OH, OMe y Me;

cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, F, Cl, Br, CF3 y NH2; R4 se selecciona de Me, CF3, NO2 y CHF2; R5 se selecciona de H, Me y CHF2; R6 se selecciona de H y Me; y p es 0-3,

para usar en terapia.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3-metil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (5-metil-3-nitro-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{1-[3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il]etil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-{1-[3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-{[3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{[3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{[5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (5-metil-3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{[3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3-metil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (5-metil-3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[ (3-metil-1H-pirazol-1-il) metil]-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-5-{[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina

5-[ (5-metil-3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]metil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina, 5-[ (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metil]-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y N-{1-[ (2, 6-dichlorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (5-metil-3-nitro-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en terapia. 1.

3. Un compuesto de fórmula (I*) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

R6 R2 Y

R4

R1

N

R3

X

p

N

N

S N

Z

H

N se muestra la estereoquímica absoluta (I*) en la que:

o X es N e Y es CR5; o X es C e Y es S; Z se selecciona de N y CH; R1 es Me, R2 se selecciona de H, OH y OMe; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, F, Cl, Br, CF3 y NH2;

R4 se selecciona de Me, CF3, NO2 y CHF2; R5 se selecciona de H, Me y CHF2; R6 se selecciona de H y Me; y p es 0-3.

4. Un compuesto seleccionado de:

N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (1S) -1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (1S) -1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (1S) -1-[5- ({1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol, y

(1S) -1-[5- ({1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, que es el (1S) -1-[5- ({1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

R6 R2 Y

R4

R1

NR3 X

p

NN

S N Z

H

N

(I) en la que: X es C e Y es S; Z se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de H y Me, R2 se selecciona de H, OH, OMe y Me; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-3, F, Cl, Br, CF3 y NH2; R4 se selecciona de Me, CF3, NO2 y CHF2; R6 se selecciona de H y Me; y p es 0-3.

7. Un compuesto seleccionado de: 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N- (1-{[2- (trifluorometil) fenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 5-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-bromofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 5-diclorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-bromofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (2-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (3-cloro-2-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N- (1-{[2, 5-bis (trifluorometil) fenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N- (1-{[5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 3-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N- (1-{[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (3-cloro-2-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 3-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 3-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-4-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-4-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-5-metil-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (2-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-[1- (fenilmetil) -1H-pirazol-3-il]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (2-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (5-amino-2-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (3-amino-2-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 1-[5- ({1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-{1-[4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il]etil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (3-cloro-2-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (4-clorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N- (1-{[4- (trifluorometil) fenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-5-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metil]-1, 3-tiazol-2-amina,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto seleccionado de: N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (metiloxi) -1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[ (metiloxi) (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2-cloro-6-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1-metil-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (4-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (4-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (4-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N-{1-[ (2, 3, 6-trifluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina 1-[5- ({1-[ (2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol 1-[5- ({1-[ (3-cloro-2-fluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol 1-[5- ({1-[ (2, 3-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol N-{1-[ (2, 6-difluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y 5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-N- (1-{[2- (etiloxi) -3, 6-difluorofenil]metil}-1H-pirazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 9. Un compuesto seleccionado de: 1-[5- ({1-[ (2-fluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol 1-[5- ({1-[ (2, 6-difluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il]-1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etanol

N-{1-[ (2, 6-difluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (2, 6-difluoro-3-metilfenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3-metil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina N-{1-[ (3-amino-2, 6-difluorofenil) metil]-1H-pirazol-3-il}-5-[1- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina y 1-[5- ({1-