Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1.

Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que:

Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o piridilo,

en la que dichos fenilo y piridilo están sustituidos con uno o más grupos Y1;

n y m son independientemente 0 o 1;

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2-, -C(≥N-OR2)- y -(C(R2)2)q-, en el que q es 1, 2 o 3;

B se selecciona del grupo que consiste en -N(R2)-, -C(O)- y -(C(R3)2)r-, en el que r es 1 o 2,

con la condición de que cuando B sea -C(O)-, entonces A es -C(O)- o -(C(R2)2)q-;

X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-arilo, -

S(O)2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquilo benzo-condensado,

heterocicloalquenilo benzo-condensado, heterocicloalquilo, -C(R2)≥C(R2)-arilo, -C(R2)≥C(R2)-heteroarilo, -OR2, -Oalquileno-O-alquilo, -S-arilo, -N(R4)2, -(C(R2)2)s-heteroarilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N≥O, -

C(S-alquil)≥N-S(O)2-arilo, -C(N(R2)2)≥N-S(O)2-arilo y -(C(R2)2)s-arilo, en los que s es 0, 1 o 2.

Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1

Antecedentes de la invención El receptor CB1 es uno de los receptores neuromoduladores más abundantes del cerebro y se expresa a niveles elevados en el hipocampo, la corteza, el cerebelo y los ganglios basales (por ejemplo, Wilson y col., Science, 2002, vol. 296, 678-682) . Los antagonistas selectivos del receptor CB1, por ejemplo derivados de pirazol tales como rimonabant (por ejemplo, el documento U.S. 6.432.984) , pueden usarse para tratar diversas afecciones, tales como obesidad y síndrome metabólico (por ejemplo, Bensaid y col., Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, Nº 4; páginas 908-914; Trillou y col., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physlol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physlol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344) , trastornos neuroinflamatorios (por ejemplo, Adam y col., Expert Opin. Ther. Patents, 2002, vol. 12, Nº 10, 1475-1489; documento U.S. 6.642.258) , trastornos cognitivos y psicosis (por ejemplo, Adam y col., Expert Opin. Ther. Pat., 2002, vol. 12, páginas 1475-1489) , adicción (por ejemplo, tabaquismo; publicación de patente de Estados Unidos 2003/0087933) , trastornos gastrointestinales (por ejemplo, Lange y col., J. Med. Chem. 2004, vol. 47, 627-643) y afecciones cardiovasculares (por ejemplo, Porter y col., Pharmacology and Therapeutics, 2001 vol. 90, 45-60; Sanofi-Aventis Publication, Bear Steams Conference, Nueva York, 14 de septiembre, 2004, páginas 19-24) .

No obstante, existe todavía la necesidad de agentes canabinoideos mejorados, particularmente antagonistas selectivos del receptor CB1, con menos efectos secundarios y eficacia mejorada. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar piperazinas sustituidas útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los receptores CB1.

Los documentos WO 95/25443, U.S. 5.464.788 y U.S. 5.756.504 describen compuestos de N-arilpiperazina útiles para el tratamiento de partos prematuros, detención de trabajo de parto y dismenorrea. Sin embargo, ninguna de las N-arilpiperazinas ejemplificadas en los mismos tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento WO 01/02372 y la solicitud publicada de Estados Unidos Nº 2003/0186960 describen derivados de aminoácidos ciclados para el tratamiento o la prevención de lesiones neuronales asociadas con enfermedades neurológicas. Sin embargo, ninguna de las 3-arilpiperazin-2-onas ejemplificadas en los mismos tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento WO 96/01656 describe piperazinas sustituidas radiomarcadas en procedimientos de cribado farmacológico que incluyen N-arilpiperazinas marcadas. Sin embargo, ninguna de las N-arilpiperazinas ejemplificadas en los mismos tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento U.S. 5.780.480 describe N-arilpiperazinas útiles como antagonistas del receptor de fibrinógeno para inhibir la unión de fibrinógeno a plaquetas y para inhibir la agregación plaquetaria. Sin embargo, ninguna de las Narilpiperazinas ejemplificadas en el mismo tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento WO 03/008559 describe análogos de colina útiles para tratar afecciones o trastornos. Sin embargo, el único derivado de piperazina sustituida ejemplificado es N- (2-hidroxietil) -N'- (2-piridilmetil) -piperazina.

Los documentos JP 3-200758, JP 4-26683 y JP 4-364175 describen N, N'-diarilpiperazinas (es decir, 1, 4diarilpiperazinas) preparadas mediante reacción de bis (2-hidroxietil) arilaminas con una amina tal como anilina. Sin embargo, no se ejemplifica ninguna piperazina disustituida en las posiciones 1 y 2.

El documento WO 97/22597 describe diversos derivados de piperazina trisustituida en las posiciones 1, 2 y 4 como antagonistas de taquicinina para el tratamiento de enfermedades mediadas por taquicinina tales como asma,

broquitis, rinitis, tos, expectoración, etc. Sin embargo, ninguno de los derivados de piperazina trisustituida en las posiciones 1, 2 y 4 ejemplificados en dicho documento tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

Los documentos EP 0268222, WO 88/01131, U.S. 4.917.896 y U.S. 5.073.544 describen composiciones para potenciar la penetración de agentes activos a través de la piel que comprenden azaciclohexanos, incluidos N-acilo y N, N'-diacilpiperazinas. Sin embargo, ninguna de los N-acilos o de las N, N’-diacilpiperazinas ejemplificados en los mismos tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento U.S. 6.528.529 describe compuestos, incluidas piperazinas N, N'-disustituidas que son selectivos de 65 receptores de acetilcolina muscarínica y son útiles para tratar enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, ninguna de las piperazinas N, N’-disustituidas ejemplificadas en el mismo tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

El documento NL 6603256 describe diversos derivados de piperazina biológicamente activos. Sin embargo, ninguno de los derivados de piperazina ejemplificados en el mismo tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las 5 posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

Wittström y col., J. Med. Chem. 2002, 45, 3280-3285, describen la síntesis de 1, 2, 3, 4, 10, 14b-hexahidro-6-metoxi-2metildibenzo[c, f]pirazina[1, 2-a]azepina. Sin embargo, ninguno de los intermedios de piperazina descritos en dicha publicación tiene un sustituyente arilo y/o heteroarilo en las posiciones 1 y 2 del anillo de piperazina.

Breve sumario de la invención En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos de piperazina sustituidos como antagonistas selectivos del receptor CB1 para tratar diversas afecciones que incluyen, pero sin limitación, síndrome metabólico (por ejemplo, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos y sensibilidad a la insulina) , trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, comportamiento adictivo, trastornos gastrointestinales y afecciones cardiovasculares.

Los antagonistas selectivos de CB1 de la presente invención son derivados de piperazina que tienen la estructura de la Fórmula (I) :

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o piridilo, en la que dichos fenilo y piridilo están sustituidos con uno o más grupos Y1;

n y m son independientemente 0 o 1;

A se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -S (O) 2-, -C (=N-OR2) - y - (C (R2) 2) q-, en el que q es 1, 2 o 3;

B se selecciona del grupo que consiste en -N (R2) -, -C (O) - y - (C (R3) 2) r-, en el que r es 1 o 2,

con la condición de que cuando B sea -C (O) -, entonces A es -C (O) - o - (C (R2) 2) q-;

X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-cicloalquilo, -S (O) 2-arilo, S (O) 2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquenilo benzo-condensado, heterocicloalquilo, -C (R2) =C (R2) -arilo, -C (R2) =C (R2) -heteroarilo, -OR2, -O-alquileno-O-alquilo, -S-arilo, -N (R4) 2, - (C (R2) 2) s-heteroarilo, -C (O) -O-alquilo, -C (O) -arilo, -C (O) -heteroarilo, -N=O, C (S-alquil) =N-S (O) 2-arilo, -C (N (R2) 2) =N-S (O) 2-arilo y - (C (R2) 2) s-arilo, en los que s es 0, 1 o 2,

en los que la porción heteroarilo de dicho - (C (R2) 2) s-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C (R) =C (R2) -arilo, la porción heteroarilo de dicho -C (R2) =C (R2) -heteroarilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S (O) 2-arilo,

la porción heteroarilo de dicho -S (O) 2-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C (O) -arilo, la porción heteroarilo de dicho -C (O) -heteroarilo, la porción arilo de dicho - (C (R2) 2) s-arilo, la porción arilo de dicho -C (S-alquil) =N-S (O) 2-arilo, la porción arilo de dicho -C (N (R2) 2) =N-S (O) 2-arilo, la porción benzo de dicho cicloalquilo benzo-condensado, la porción benzo de dicho heterocloalquilo benzo-condensado y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo benzocondensado de X no están sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y

dicho cicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho -S (O) 2-cicloalquilo, dicho heterocicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-condensado, la porción heterocicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-condensado y la porción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o piridilo, 10 en la que dichos fenilo y piridilo están sustituidos con uno o más grupos Y1;

n y m son independientemente 0 o 1;

A se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -S (O) 2-, -C (=N-OR2) - y - (C (R2) 2) q-, en el que q es 1, 2 o 3;

B se selecciona del grupo que consiste en -N (R2) -, -C (O) - y - (C (R3) 2) r-, en el que r es 1 o 2,

con la condición de que cuando B sea -C (O) -, entonces A es -C (O) - o - (C (R2) 2) q-;

X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -S-alquilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-cicloalquilo, -S (O) 2-arilo, S (O) 2-heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquenilo benzo-condensado, heterocicloalquilo, -C (R2) =C (R2) -arilo, -C (R2) =C (R2) -heteroarilo, -OR2, -O-alquileno-O-alquilo, -S-arilo, -N (R4) 2, - (C (R2) 2) s-heteroarilo, -C (O) -O-alquilo, -C (O) -arilo, -C (O) -heteroarilo, -N=O,

C (S-alquil) =N-S (O) 2-arilo, -C (N (R2) 2) =N-S (O) 2-arilo y - (C (R2) 2) s-arilo, en los que s es 0, 1 o 2,

en los que la porción heteroarilo de dicho - (C (R2) 2) s-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C (R) =C (R2) -arilo, la porción heteroarilo de dicho -C (R2) =C (R2) -heteroarilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S (O) 2-arilo, la porción heteroarilo de dicho -S (O) 2-heteroarilo, la porción arilo de dicho -C (O) -arilo, la porción heteroarilo de dicho -C (O) -heteroarilo, la porción arilo de dicho - (C (R2) 2) s-arilo, la porción arilo de dicho -C (S-alquil) =N-S (O) 2-arilo, la porción arilo de dicho -C (N (R2) 2) =N-S (O) 2-arilo, la porción benzo de dicho cicloalquilo benzo-condensado, la porción benzo de dicho heterocloalquilo benzo-condensado y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo benzocondensado de X no están sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y

dicho cicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho -S (O) 2-cicloalquilo, dicho heterocicloalquilo, la porción cicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-condensado, la porción heterocicloalquilo de dicho cicloalquilo benzo-condensado y la porción heterocicloalquenilo de dichos heterocicloalquenilo benzo-condensado de X están no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y2;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, -alquileno-N (R) 2, alquileno-OR2, alquileno-N3, -alquileno-CN y alquileno-O-S (O) 2-alquilo; o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono de anillo forman un grupo carbonilo;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada R2 es independientemente H, alquilo o arilo,

en la que R2 está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1;

cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquileno-O-alquilo y -alquileno-OH;

cada R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -C (O) -O-alquilo, -C (O) -alquilo, -C (O) -arilo y 55 S (O) 2arilo, en el que dicho arilo, la porción arilo de dicho -C (O) -arilo y la porción arilo de dicho -S (O) 2arilo de R4 están no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1;

cada R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-cicloalquilo, -S (O) 2-arilo y 5 C (O) -N (R2) 2, -C (O) -alquilo y -alquileno-OH,

en la que dicho arilo y la porción arilo de dicho -S (O) 2-arilo de R5 están no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Z;

cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, haloalquilo, bencilo, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -S-arilo, -S (O) 2-alquilo, -S (O) 2-cicloalquilo, S (O) 2-arilo, -alquileno-CN, -CN, -C (O) -alquilo, -C (O) -arilo, -C (O) -haloalquilo, -C (O) O-alquilo, -N (R2) C (O) -alquilo, N (R2) C (O) -N (R2) 2, -OH, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -O-alquileno-C (O) OH, -S-alquilo, -S-haloalquilo, -alquileno-OH, -alquileno-C (O) -O-alquilo, -O-alquileno-arilo y -N (R5) 2,

en la que dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -O-arilo, la porción arilo de dicho -S-arilo, la porción arilo de dicho -S (O) 2-arilo, la porción arilo de dicho bencilo, la porción arilo de dicho -C (O) -arilo y la porción arilo de dicho -O-alquileno-arilo de Y1 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O-;

cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, -C (O) -alquilo, -S (O) 2-cicloalquilo, -alquileno-N (R2) 2, -C (O) -alquileno-N (R4) 2, -C (O) -O-alquilo, -C (O) -arilo y -C (O) haloalquilo,

en el que dicho arilo y la porción arilo de dicho -C (O) -arilo de Y2 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O-; o dos de dichos sustituyentes Y2 unidos al mismo átomo de carbono de anillo de un cicloalquilo, cicloalquilo benzocondensado, heterocicloalquilo benzo-condensado, heterocicloalquenilo benzo-condensado, o anillo de heterocicloalquilo, junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos ambos, forman un grupo carbonilo; y

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -OH, -O-alquilo y -CN.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo o piridilo, que están sustituidos con uno o más grupos Y1; 40 n y m son independientemente 0 o 1;

A se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -S (O) 2-, -C (=N-OR2) - y - (C (R2) 2) q-, en el que q es 1, 2 o 3;

B se selecciona del grupo que consiste en -N (R2) -, -C (O) - y - (C (R3) 2) r-, en el que r es 1 o 2,

con la condición de que cuando B sea -C (O) -, entonces A es -C (O) - o - (C (R2) 2) q-;

X se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) , -S-alquilo (C1-C6) , -S (O) 2-alquilo (C1-C6) , -S (O) 2

cicloalquilo (C3-C10) , -S (O) 2-arilo (C6-C10) , -S (O) 2-heteroarilo (C2-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) benzo-condensado, heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-condensado, heterocicloalquenilo (C2-C10) benzo-condensado, heterocicloalquilo (C2-C10) , -C (R2) =C (R) -arilo (C6-C10) , -C (R2) =C (R2) -heteroarilo (C2-C10) , -OR2, -O-alquilen (C1-C6) O-alquilo (C1-C6) , -S-arilo (C6-C10) , -N (R4) 2, - (C (R2) 2) s-heteroarilo (C2-C10) , -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , -C (O) -arilo (C6-C10) , -C (O) -heteroarilo (C2-C10) , -N=O, -C (S-alquil (C1-C6) ) =N-S (O) 2-arilo (C6-C10) , -C (N (R) 2) =N-S (O) 2-arilo (C6-C10) y

- (C (R2) 2) s-arilo (C6-C10) , en los que s es 0, 1 o 2,

en los que la porción heteroarilo (C2-C10) de dicho - (C (R2) 2) s-heteroarilo (C2-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho C (R2) =C (R2) -arilo (C6-C10) , la porción heteroarilo (C2-C10) de dicho -C (R2) =C (R2) -heteroarilo (C2-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -S-arilo (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -S (O) 2-arilo (C6-C10) , la porción heteroarilo (C260 C10) de dicho -S (O) 2-heteroarilo (C2-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (O) -arilo (C6-C10) , la porción heteroarilo (C2-C10) de dicho -C (O) -heteroarilo (C2-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho arilo - (C (R3) 2) s- (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (S-alquil (C1-C6) ) =N-S (O) 2-arilo (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (N (R) 2) =N-S (O) 2arilo (C6-C10) , la porción benzo de dicho cicloalquilo (C3-C10) benzo-condensado, la porción benzo de dicho heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-condensado y la porción benzo de dicho heterocicloalquenilo (C2-C10) benzo

condensado de X están no sustituidas o están sustituidas con uno o más grupos Y1, y dicho cicloalquilo (C3-C10) , la porción cicloalquilo (C3-C10) de dicho -S (O) 2-cicloalquilo (C3-C10) , dicho heterocicloalquilo (C2-C10) , la porción cicloalquilo (C3-C10) de dicho cicloalquilo (C3-C10) benzo-condensado, la porción heterocicloalquilo (C2-C10) de dicho heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-condensado y la porción heterocicloalquenilo (C2-C10) de dicho heterocicloalquenilo (C2-C10) benzo-condensado de X están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos Y2;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , -alquilen (C1-C6) -N (R) 2, alquilen (C1-C6) -OR2, alquilen (C1-C6) -N3 y alquilen (C1-C6) -O-S (O) 2-alquilo (C1-C6) ; o dos grupos R1 unidos al mismo átomo de carbono de anillo forman un grupo carbonilo;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada R2 es independientemente H, alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10) ,

en el que dicho arilo (C6-C10) de R2 está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos Y1;

cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) no sustituido, arilo (C6-C10) sustituido con uno o más grupos Y1, -OR2, -alquilen (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) y -alquilen (C1-C6) -OH;

cada R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , -C (O) alquilo (C1-C6) , -C (O) -arilo (C6-C10) y -S (O) 2-arilo (C6-C10) ,

en el que dicho arilo (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (O) -arilo (C6-C10) y la porción arilo (C6-C10) de 25 dicho -S (O) 2-arilo (C6-C10) de R4 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Y1;

cada R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , -S (O) 2-alquilo (C1-C6) , -S (O) 2cicloalquilo (C3-C10) , -S (O) 2-arilo, -C (O) -N (R2) 2, -C (O) -alquilo (C1-C6) y –alquilen (C1-C6) -OH,

en el que dicho arilo (C6-C10) y la porción arilo (C6-C10) de dicho -S (O) 2-arilo (C6-C10) de R5 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z;

cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , heterocicloalquilo (C2-C10) , heterocicloalquenilo (C2-C10) , halo, haloalquilo (C1-C6) , bencilo, arilo (C6-C10) , heteroarilo (C2-C10) , -O-arilo (C6-C10) , -S-arilo (C6-C10) , -S (O) 2-alquilo (C1-C6) , -S (O) 2-cicloalquilo (C3-C10) , -S (O) 2-arilo (C6-C10) , alquilen (C1-C6) -CN, -CN, -C (O) -alquilo (C1-C6) , -C (O) -arilo (C6-C10) , -C (O) -alquilo (C1-C6) , -C (O) -haloalquilo (C1-C6) , -C (O) O-alquilo (C1-C6) , -N (R2) C (O) -alquilo (C1-C6) , -N (R) C (O) -N (R2) 2, -OH, -O-alquilo (C1-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , -O-alquilen (C1-C6) -C (O) OH, -S-alquilo (C1-C6) , -S-haloalquilo (C1-C6) , -alquilen (C1-C6) -OH, -alquilen (C1-C6) -C (O) O-alquilo (C1-C6) , -O-alquilen (C1-C6) -arilo (C6-C10) y -N (R5) 2,

en el que dicho arilo (C6-C10) , dicho heteroarilo (C2-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -O-arilo (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -S-arilo (C6-C10) , la porción arilo (C6-C10) de dicho -S (O) 2-arilo (C6-C10) , dicho bencilo, la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (O) -arilo (C6-C10) y la porción arilo (C6-C10) de dicho -O-alquilen (C1-C6) -arilo (C6-C10) de Y1 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o 45 dos grupos Y1 forman un grupo -O-CH2-O-;

cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , arilo (C6-C10) , -alquilen (C1-C6) -arilo (C6-C10) , -CN, -C (O) -alquilo (C1-C6) , -S (O) 2-cicloalquilo (C3-C10) , -alquilen (C1-C6) -N (R2) 2,

-C (O) -alquilen (C1-C6) -N (R4) 2, -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , -C (O) -arilo (C6-C10) y -C (O) -haloalquilo (C1-C6) ,

en el que dicho arilo y la porción arilo (C6-C10) de dicho -C (O) -arilo (C6-C10) de Y2 están no sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos Z; o 55 dos grupos Y2 forman un grupo -O-CH2CH2-O-; o dos de dichos sustituyentes Y2 unidos al mismo átomo de carbono de anillo de un cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) benzo-condensado, heterocicloalquilo (C2-C10) benzo-condensado, heterocicloalquenilo (C2-C10) benzocondensado, o anillo de heterocicloalquilo (C2-C10) , junto con el átomo de carbono de anillo al que están unidos 60 ambos, forman un grupo carbonilo; y

cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , halo, haloalquilo (C1-C6) , -OH, O-alquilo (C1-C6) y -CN.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar1 y Ar2 son independientemente fenilo sustituido con uno o más grupos Y1.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 5 Ar2 es un fenilo sustituido independientemente con 2 grupos Y1.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar2 es un fenilo sustituido independientemente con dos grupos Y1 en las posiciones 2 y 4.

6. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar1 es un fenilo sustituido con un grupo Y1 en la posición 4.

7. El compuesto de la reivindicación 6, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar2 es un fenilo sustituido independientemente con dos grupos Y1 en las posiciones 2 y 4.

8. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Ar2 es piridilo.

9. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 25 Ar2 es piridilo sustituido independientemente con dos grupos Y1.

10. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Ar2 es:

11. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el 35 que:

m es 1; y A es -C (O) -.

12. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 0. 45

13. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 1; y B es -NH-;

14. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 1; y

B es - (C (R) 2) 2) r en el que r es 1 o 2.

15. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: n es 1; y 5 B es -N (R2) -.

16. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m es 1; y A es -S (O) 2-.

17. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en 15 el que:

n es 0.

18. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 1; y

B es -N (R2) -. 25

19. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: m es 1; A es -C (=N-OR2) -; y n es 0. 35 20. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: m es 1;

A es - (C (R2) 2) q- en el que q es 1, 2 o 3; y n es 0.

21. El compuesto según la reivindicación 20, en el que X es arilo o heteroarilo y dicho arilo o heteroarilo de X está no 45 sustituido o sustituido con uno o más grupos Y1.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que q es 1 o 2.

23. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m es 0;

B es - (C (R) 3) 2) r en el que r es 1, 2 o 3. 55

24. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m y n son ambos 1; y B es - (C (R) 3) 2) r en el que r es 1, 2 o 3.

25. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m y n son ambos 0.

26. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es - (C (R2) 2) s-arilo, en el que s es 0, 1 o 2.

27. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es heteroarilo.

28. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es cicloalquilo.

29. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es heterocicloalquilo.

30. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es alquilo.

31. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es -N (R4) 2.

32. El compuesto según la reivindicación 24, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es -C (O) -.

33. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: 40 m y n son ambos 1. A es -C (O) -; y

B es -NH-. 45

34. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula (IA) siguiente:

35. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula (IA) siguiente:

36. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula (IB) siguiente:

37. El compuesto según la reivindicación 36, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m es 1; y

A es -C (O) -.

38. El compuesto según la reivindicación 37, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0.

39. El compuesto según la reivindicación 37, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 1; y

B es -N (R2) -.

40. El compuesto según la reivindicación 36, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

m es 1;

A es -S (O) 2-.

41. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0. 35 42. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

n es 1; y 40 B es -N (R2) -.

43. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:

44. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

y

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

46. Un compuesto de la fórmula siguiente:

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 47. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula siguiente:

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

49. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula siguiente:

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

50. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula siguiente:

o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

51. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma purificada.

52. Una composición que comprende: al menos un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y

un vehículo farmacéuticamente aceptable.

53. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar, reducir o mejorar una afección o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, obesidad, circunferencia de la cintura, perfil de lípidos, sensibilidad a la insulina, trastornos neuroinflamatorios, trastornos cognitivos, psicosis, comportamiento adictivo, trastornos gastrointestinales y afecciones cardiovasculares.

54. Uso según la reivindicación 53, en el que dicha afección o enfermedad es obesidad.

55. Una composición que comprende:

al menos un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto reductor de colesterol.

56. La composición de la reivindicación 55, en el que dicho al menos un compuesto reductor de colesterol es al

menos un inhibidor de la absorción de esterol o al menos un inhibidor de la absorción d.

5. estanol. 5

57. La composición de la reivindicación 55, en el que dicho al menos un compuesto reductor de colesterol es al menos un compuesto de azetidinona sustituido o un compuesto de β-lactama sustituido o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.

58. La composición de la reivindicación 57, en la que dicho al menos un compuesto reductor de colesterol es ezetimiba.