Péptidos EV576 para su uso en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré.

Un agente que se une al complemento C5 para su uso en el tratamiento o prevención de unapolirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré),

en el que el agente que se unea C5 es una proteína que comprende, o consta de, los aminoácidos 19 a 168 de la secuencia de aminoácidosproporcionada en la Figura 2 o es un homólogo o un fragmento de la misma que conserva su capacidad para unirsea C5.

Péptidos EV576 para su uso en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré

La presente invención se refiere al uso de agentes como se reivindica en las reivindicaciones 1-11.

Antecedentes de la invención El sistema del complemento es una parte esencial del mecanismo de defensa natural del organismo contra la invasión de cuerpos extraños y también está implicado en el proceso inflamatorio. Más de 30 proteínas en el suero y en la superficie celular están implicadas en la función y regulación del sistema del complemento. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que, al igual que los ∼ 35 componentes conocidos del sistema del complemento que pueden asociarse con procesos beneficiosos y patológicos, el propio sistema del complemento interacciona al menos con 85 rutas biológicas con funciones tan diversas como angiogénesis, activación plaquetaria, metabolismo de glucosa y espermatogénesis [1].

El sistema del complemento se activa por la presencia de antígenos extraños. Existen tres vías de activación: (1) la vía clásica que se activa por complejos de IgM e IgG o por reconocimiento de carbohidratos; (2) la vía alternativa que se activa por superficies no propias (desprovistas de moléculas reguladoras específicas) y por endotoxinas bacterianas; y (3) la vía de la lectina que se activa por la unión de lectina que une manosa (MBL, mannose- binding lectin) a restos de manosa en la superficie de un patógeno. Las tres vías comprenden cascadas de sucesos en paralelo que dan como resultado la producción de la activación del complemento a través de la formación de C3 y C5 convertasas similares en la superficie celular dando como resultado la liberación de mediadores de inflamación aguda (C3a y C5a) y la formación de un complejo de ataque a la membrana (CAM) . En la Figura 1 se muestran las cascadas en paralelo implicadas en las vías clásica y alternativa.

En determinadas circunstancias el complemento puede activarse de manera no apropiada lo que conduce a una destrucción tisular local no deseable. Se ha demostrado que la activación no apropiada del complemento desempeña una función en una amplia diversidad de enfermedades y trastornos incluyendo pancreatitis aguda, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis alérgica, alotrasplante, asma, síndrome de distrés respiratorio en adultos, lesiones por quemaduras, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, anemia hemolítica, hemodiálisis, angioedema hereditario, lesiones por isquemia-reperfusión, disfunción sistémica orgánica múltiple, esclerosis múltiple, miastenia grave, ictus isquémico, infarto de miocardio, soriasis, artritis reumatoide, choque séptico, lupus eritematoso sistémico, ictus, síndrome de filtración vascular, rechazo de trasplante y respuestas inmunitarias inapropiadas en cirugías de derivación cardiopulmonar. De esta manera, la activación no apropiada del sistema del complemento ha sido una diana para la intervención terapéutica durante muchos años y numerosos inhibidores del complemento que dirigen diferentes partes de la cascada del complemento se encuentran en desarrollo para su uso terapéutico.

En el ictus isquémico y en el infarto de miocardio, el cuerpo reconoce como extraño el tejido muerto en el cerebro o en el corazón y activa el complemento ocasionando más daño local. De manera similar, en cirugías de derivación cardiopulmonar, el cuerpo reconoce como extrañas las superficies plásticas de los aparatos, activa el complemento y puede dar como resultado daño vascular. En enfermedades autoinmunes, el cuerpo puede, erróneamente, reconocerse así mismo como extraño y activar el complemento con daño tisular local (por ejemplo destrucción de articulaciones en artritis reumatoide y debilidad muscular en miastenia grave) .

En el sistema nervioso periférico, diversos tipos de neuropatía son en origen autoinmunes y se han detectado anticuerpos circulantes contra mielina y células de Schwann [2]. El complemento está implicado como un efector en la desmielinización inflamatoria observada en un modelo de neuritis alérgica experimental (NAE) para el síndrome de Guillain-Barré, una neuropatía desmielinizante humana adquirida mediada inmunológicamente [3].

Los trastornos del sistema nervioso periférico pueden ser crónicos y aparecen muy lentamente durante diversos meses o años. Un ejemplo de una enfermedad de este tipo es la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, conocida como PDIC. Algunas veces los trastornos del sistema nervioso periférico son agudos y aparecen rápidamente durante algunos años, por ejemplo la polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa, conocida mejor como síndrome de Guillain-Barré (SGB) . Antiguamente, la PDIC se conocía “SGB crónico” y se consideraba como una afección relacionada con el SGB.

El SGB es una afección poco frecuente (la prevalencia es de 1-2 por 100.000 o ∼3.000 casos en los Estados Unidos al año) . Aproximadamente la mitad de los casos del SGB se producen después de una infección bacteriana o viral. El SGB es un trastorno autoinmune en el que el organismo produce anticuerpos que dañan la vaina de mielina que rodea los nervios periféricos. La vaina de mielina es una sustancia adiposa que rodea los axones, que aumenta la velocidad a la cual viajan las señales a lo largo de los nervios.

Una vez que estos anticuerpos reaccionan con el antígeno (la vaina de mielina) el sistema del complemento se activa y se produce C5. C5 se degrada a C5a y C5b que se convierte en C5b-9 (el complejo de ataque a la membrana) . C5a atrae a los leucocitos y C5b-9 abre las paredes de los vasos sanguíneos para permitir que los leucocitos penetren en los tejidos. Los leucocitos adecuadamente estimulados liberan citocinas destructoras causando daño local a los nervios.

Clínicamente, el SGB se caracteriza por debilidad y entumecimiento u hormigueo en las piernas y brazos, y por una posible pérdida de movimiento y sensibilidad en las piernas, brazos, parte superior del cuerpo y rostro. Los primeros síntomas del SGB son normalmente el entumecimiento u hormigueo (parestesia) en los pies y en los dedos, con debilidad progresiva en los brazos y piernas en los siguientes días. Algunos pacientes padecen sólo parestesia en sus pies y piernas; otros solo padecen los síntomas en un lado del cuerpo.

Los síntomas pueden permanecer en esta fase, produciendo solo una leve dificultad al caminar, necesitando muletas o un bastón para caminar. Sin embargo, algunas veces la enfermedad avanza, conduciendo a una parálisis completa de las piernas y brazos. Aproximadamente una cuarta parte del tiempo, la parálisis continúa hasta el pecho y paraliza los músculos respiratorios, llevando al paciente a depender de un respirador. Si los músculos de la deglución también se ven afectados, puede necesitarse una sonda.

El SGB se considera una emergencia médica y la mayoría de los pacientes ingresan en cuidados intensivos rápidamente después del diagnóstico. Aunque el SGB puede mejorar espontáneamente, existen diversos tratamientos que facilitan la recuperación. La mayoría de los pacientes con SGB y PDIC se tratan con plasmaféresis (intercambio de plasma sanguíneo) o con grandes dosis de inmunoglobulina. En casos extremos se ha usado la filtración del líquido cefalorraquídeo. La ventilación, la plasmaféresis y la inmunoglobulina son extremadamente costosas.

Por tanto hay una gran necesidad de agentes que mejoren los tratamientos actualmente disponibles para trastornos del sistema nervioso periférico tales como la PDIC y el SGB.

Sumario de la invención La invención proporciona un agente que se une al complemento C5 para su uso en el tratamiento o prevención de una polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré) , en el que el agente que se une a C5 es una proteína que comprende o consiste en los aminoácidos 19 a 168 de la secuencia de aminoácidos indicada en la Figura 2 o es un homólogo o fragmento del mismo que conserva su capacidad para unirse a C5.

La polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré) , también denominada SGB en el presente documento, de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en, síndrome de Miller Fisher, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA) , polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) .

Preferentemente, el SGB es una polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

Preferentemente, el agente actúa impidiendo la escisión del complemento C5 por la C5 convertasa en el complemento C5a y en el complemento C5b-9.

La proteína del complemento C5, denominado también en... [Seguir leyendo]

1. Un agente que se une al complemento C5 para su uso en el tratamiento o prevención de una polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré) , en el que el agente que se une a C5 es una proteína que comprende, o consta de, los aminoácidos 19 a 168 de la secuencia de aminoácidos proporcionada en la Figura 2 o es un homólogo o un fragmento de la misma que conserva su capacidad para unirse a C5.

2. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el agente actúa para impedir la escisión de complemento C5, mediante la C5 convertasa, en el complemento C5a y en el complemento C5b-9.

3. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el agente se une a C5 con un valor de CI50 menor de 0, 2 mg/ml.

4. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente deriva de un artrópodo hematófago.

5. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que se une a C5 es una proteína que comprende, o consta de, una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad superior al 60% con la secuencia de aminoácidos proporcionada en la Figura 2.

6. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente que se une a C5 es una proteína que comprende, o consta de, los aminoácidos 1 a 168 de la secuencia de aminoácidos proporcionada en la Figura 2.

7. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el sujeto a tratar es un mamífero, preferentemente un ser humano.

8. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente se administra por vía intravenosa según una dosis de 13 mg/kg, seguido de una dosis cada 12 horas de 4 mg/kg por vía intraperitoneal.

9. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente que se une a C5 se administra como parte de un régimen de tratamiento que también implica la administración de inmunoglobulina para el tratamiento de una polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré) .

10. El agente de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que el agente que se une a C5 se administra con la inmunoglobulina de manera simultánea, secuencial o por separado.

11. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la polirradiculoneuropatía desmielinizante post-infecciosa (síndrome de Guillain Barré) se selecciona del grupo que consiste en, síndrome de Miller Fisher, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA) y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) .