Utilización de cualquiera de los péptidos que incluyen cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de entre las SEQ ID NOs:

3-6 y 22, o seleccionándose cualquiera de las secuencias de aminoácidos de entre las SEQ ID NOs: 11-16 y 23-26, o de péptidos que son homólogos en al menos un 95% a estos péptidos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición en un sujeto, caracterizada porque el péptido impide que se dañen los estereocilios de las células pilosas, la apoptosis de las células pilosas o la apoptosis neuronal.

Péptidos con permeabilidad celular inhibidores de la ruta de transducción de señales de la JNK.

Campo de la invención

En general, esta invención se refiere a inhibidores de la proteína-quinasa y, de forma más específica, a inhibidores de la proteína-quinasa c-Jun amino terminal quinasa.

Antecedentes de la invención

La quinasa c-Jun amino terminal (JNK) es un miembro del grupo activado por estrés de las proteínas quinasas mitogeno-activadas (MAP). Estas quinasas están implicadas en el control del crecimiento y de la diferenciación celular, y, en general, en la respuesta de las células a los estímulos ambientales. La ruta de transducción de señales de la JNK es activada en respuesta al estrés ambiental y mediante varios tipos de receptores de la superficie celular. Estos receptores pueden incluir los receptores de citoquinas, receptores de serpentinas y receptor de la tirosina-quinasa. En las células de mamíferos, la JNK está involucrada en procesos biológicos tales como la transformación oncogénica y en la mediación de respuestas adaptivas al estrés ambiental. La JNK se ha asociado también a la modulación de las respuestas inmunes, incluidas la maduración y diferenciación de las células inmunes, así como a la muerte celular programada en células identificadas como para ser destruidas por el sistema inmune.

Diversas publicaciones se refieren a la JNK y a la ruta de transducción de señales de la JNK. Por ejemplo, la WO 98/49188 describe inhibidores de la ruta de transducción de señales de la JNK, así como métodos para su utilización. En particular, la WO 98/49188 identifica la proteína 1 interactuando con JNK (JIP-1), un inhibidor de la proteína JNK1. Además, revela métodos generales para tratar un estado patológico o métodos para prevenir la aparición de un estado patológico en un paciente mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de polipéptidos JIP-1. La WO 98/49188 no describe la utilización de péptidos que contienen péptidos específicos IB1 (JIP-1) o IB2 y que adicionalmente contienen secuencias TAT como moléculas transportadoras para el tratamiento de la pérdida de audición.

De forma similar, la WO 01/27268 revela inhibidores peptídicos con permeabilidad celular de la ruta de transducción de señales de la JNK, que se unen a las proteínas JNK e inhiben los efectos mediados por JNK en las células expresoras de JNK. La WO 01/27268 no describe el tratamiento de la pérdida de audición. De forma más particular, la WO 01/27268 no revela la utilización de péptidos que contienen los péptidos específicos IB1 o IB2 y que contienen adicionalmente secuencias TAT como moléculas transportadoras para el tratamiento de la pérdida de audición.

Bonny y col. (Diabetes, Vol. 50, enero 2001) describen secuencias peptídicas relacionadas con JNKI-1. Sin embargo, en Bonny y col. (2001) se relacionan exclusivamente con la apoptosis de las células β pancréaticas inducida por IL-1β y no menciona la pérdida de audición o enfermedad alguna relacionada con la misma.

De forma similar, la WO 98/44106 muestra el IB-1 y la utilización de polipéptidos relacionados con IB-1 para el tratamiento de diversas enfermedades. La WO 98/44106 no especifica el uso de las secuencias específicas de IB1 o IB2 de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la pérdida de audición.

Vivès y col. (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 272, No. 25, Publicación de 20 de junio, pp. 16010-16017, 1997), WO 94/04686, Bonny y col. (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 273, No. 4, Publicación de 23 de enero, pp. 1843-1846, 1998) y Lee y col. (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 278, No. 5, Publicación de 23 de enero, pp. 2896-2902, 2003) tratan también de las proteínas relacionadas con IB1 o JNK. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe el tratamiento de la pérdida de audición o incluso la utilización de péptidos que contienen los péptidos específicos IB1 o IB2 y contienen adicionalmente secuencias TAT como moléculas transportadoras para el tratamiento de la pérdida de audición.

Sumario de la invención

La presente invención se base en parte en el descubrimiento de péptidos que son inhibidores eficaces de las proteínas JNK. Los péptidos mencionados aquí como inhibidores peptídicos de JNK disminuyen los efectos proliferativos en las células "aguas abajo" de la quinasa c-Jun amino terminal (JNK).

En consecuencia, la invención incluye la utilización de nuevos péptidos inhibidores de JNK ("péptidos JNKI") incluyendo cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de entre las SEQ ID NOs: 3-6 y 22, así como péptidos quiméricos, seleccionándose cualquiera de las secuencias de aminoácidos de entre las SEQ ID NOs: 11-16 y 23-26, que incluyen un inhibidor peptídico de JNK ligado a un péptido de tráfico que se puede utilizar para dirigir un péptido en el que está presente hacia un lugar celular deseado, o la utilización de ácidos nucleicos que codifican estos péptidos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición en un sujeto, caracterizada porque el péptido impide que se dañen los estereocilios de las células pilosas, la apoptosis de las células pilosas o la apoptosis neuronal. La secuencia de tráfico se puede utilizar para dirigir el transporte del péptido a través de la membrana plasmática. Alternativa o adicionalmente, el péptido de tráfico se puede utilizar para dirigir el péptido hacia un lugar intracelular, tal como el núcleo.

Los péptidos inhibidores de JNK pueden estar presentes como polímeros de L-aminoácidos. Alternativamente, los péptidos pueden estar presentes como polímeros de D-aminoácidos.

La pérdida de audición puede ser un trauma acústico. Así, en un aspecto, el péptido debe ser administrado antes de que el sujeto esté expuesto a un trauma acústico. En otro aspecto, el péptido debe administrarse después de que el sujeto ha sido expuesto a un trauma acústico. El trauma acústico puede ser, por ejemplo, de al menos 90 dB SPL. Alternativamente, la pérdida de audición está provocada por un tratamiento con antibióticos. Así, en un aspecto, el péptido debe administrarse antes de que el sujeto esté expuesto a un antibiótico. En otro aspecto, el péptido debe administrarse después de que el sujeto ha estado expuesto a un antibiótico. El antibiótico es, por ejemplo, un aminoglicósido.

La pérdida de audición puede ser causada por un agente quimioterapéutico. Así, en un aspecto, el péptido debe administrarse antes de que el sujeto esté expuesto a un agente quimioterapéutico. En otro aspecto, el péptido debe administrarse después de que el sujeto ha estado expuesto a un agente quimioterapéutico.

La administración de los péptidos de la invención puede realizarse mediante cualquier vía de administración seleccionada de entre la administración intraauricular, intraperitoneal, nasal, intravenosa, oral y en parche.

Entre las ventajas proporcionadas por la invención, una de ellas consiste en que los péptidos inhibidores de JNK utilizados aquí son pequeños y se pueden producir fácilmente en cantidades masivas y con una gran pureza. Los péptidos inhibidores son también resistentes a la degradación intracelular y son escasamente inmunogénicos. En consecuencia, los péptidos se adaptan bien a aplicaciones in vitro e in vivo en las cuales se desea la inhibición de la expresión de JNK.

Salvo definido de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un especialista en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o pruebas de la presente invención se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí, se describen a continuación los métodos y materiales adecuados. En caso de conflicto, regirá la presente especificación, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

Otras características y ventajas de la invención se evidenciarán a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1A-C: diagramas que muestran alineaciones de regiones de dominios conservados de JBD en los factores de transcripción indicados.

Fig. 2:... [Seguir leyendo]

1. Utilización de cualquiera de los péptidos que incluyen cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de entre las SEQ ID NOs: 3-6 y 22, o seleccionándose cualquiera de las secuencias de aminoácidos de entre las SEQ ID NOs: 11-16 y 23-26, o de péptidos que son homólogos en al menos un 95% a estos péptidos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición en un sujeto, caracterizada porque el péptido impide que se dañen los estereocilios de las células pilosas, la apoptosis de las células pilosas o la apoptosis neuronal.

2. Utilización de un ácido nucleico que codifica cualquiera de los péptidos que tienen L-aminoácidos y que incluye la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, o seleccionándose cualquiera de las secuencias de aminoácidos de entre las SEQ ID NOs: 11-13, 23 y 25, o que codifica péptidos que son homólogos en al menos un 95% a estos péptidos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición en un sujeto, caracterizada porque el péptido impide que se dañen los estereocilios de las células pilosas, la apoptosis de las células pilosas o la apoptosis neuronal.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición debe administrarse antes de la exposición del sujeto a un trauma acústico.

4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición se administra después de la exposición del sujeto a un trauma acústico.

5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque el trauma acústico es un ruido de al menos 90 dB SPL.

6. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición se administra antes de la exposición del sujeto a un antibiótico.

7. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición se administra después de la exposición del sujeto a un antibiótico.

8. Utilización según la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque el antibiótico es un aminoglicósido.

9. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición se administra antes de la exposición del sujeto a un agente quimioterapéutico.

10. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico utilizado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de audición se administra después de la exposición del sujeto a un agente quimioterapéutico.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizada porque el péptido o el ácido nucleico se administra por cualquier vía de administración seleccionada de entre el grupo consistente en la administración intraauricular, intraperitoneal, nasal, intravenosa, oral y parche.