Utilización de un péptido inhibidor de JNK consistente en una secuencia de aminoácidos de acuerdo con laSEQ ID Nº:

2 o de un péptido quimérico consistente en un primer dominio y un segundo dominio unidos mediante unenlace covalente, comprendiendo el primer dominio una secuencia de tráfico y consistiendo el segundo dominio en unasecuencia inhibidora de JNK de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, donde el primer dominio está unido al extremo C-terminaldel segundo dominio, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades digestivasinflamatorias crónicas o no crónicas en un sujeto.

Utilización de inhibidores de péptidos con permeabilidad celular de la vía de transducción de señales de JNK para el tratamiento de enfermedades digestivas inflamatorias, crónicas o no crónicas La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la proteína-quinasa y más específicamente al uso de inhibidores de la proteína quinasa c-Jun amino terminal, secuencias inhibidoras de JNK, péptidos quiméricos, así como de composiciones farmacéuticas que los contienen, para el tratamiento de enfermedades digestivas inflamatorias, crónicas o no crónicas, tales como colitis, incluyendo por ejemplo colitis ulcerosa, colitis de Crohn, colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis fulminante, colitis química, colitis microscópica, colitis linfocítica y colitis atípica, etc.

Durante las últimas décadas ha aumentado significativamente la cantidad de enfermedades digestivas, en particular de enfermedades digestivas crónicas y no crónicas, en las civilizaciones occidentales, lo que representa un desafío considerable para su sistema de asistencia sanitaria pública. Las enfermedades digestivas son enfermedades pertenecientes al tracto gastrointestinal. Esto incluye enfermedades del esófago, del estómago, de la primera, segunda, tercera y cuarta parte del duodeno, del yeyuno, del íleon, del complejo ileocecal, del intestino grueso (colon ascendente, transversal y descendente) , del colon sigmoideo y del recto. Las enfermedades digestivas inflamatorias crónicas se producen con frecuencia y se caracterizan por una inflamación del colon, tal como una colitis, incluyendo por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis fulminante, colitis química, colitis microscópica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis indeterminada y colitis atípica, etc. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn constituyen las dos principales enfermedades digestivas inflamatorias crónicas y los dos tipos principales de enfermedades intestinales inflamatorias. Tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa son enfermedades cuya incidencia ha aumentado rápidamente durante las últimas décadas. Por ejemplo, se estima que en Alemania entre aproximadamente un 0, 01% y aproximadamente un 0, 1% de la población, es decir, entre aproximadamente 10 y 100 personas de cada 100.000, padecen enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Además, cada año se producen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 8 incidencias de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, con un ritmo creciente. Las mujeres padecen la enfermedad de Crohn de forma ligeramente más frecuente, siendo la relación hombre:mujer de la colitis ulcerosa de aproximadamente 1:1. La edad de máxima aparición de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn oscila entre los 15 y los 30 años. La segunda edad de máxima aparición oscila entre los 60 y los 80 años.

La colitis ulcerosa es una forma de enfermedad intestinal inflamatoria (inflammator y bowel disease - IBD) y, como subtipo de la colitis, una enfermedad del intestino, específicamente del intestino grueso o del colon. Los síntomas de la colitis ulcerosa incluyen típicamente úlceras características o llagas abiertas en el colon. La colitis ulcerosa comienza normalmente en el recto y se propaga continuamente por las secciones proximales del intestino grueso o del colon. El tracto gastrointestinal superior normalmente no resulta afectado. Los síntomas principales de la enfermedad activa consisten habitualmente en diarrea mezclada con sangre, de aparición gradual, y los pacientes sufren típicamente dolor abdominal espasmódico. La colitis ulcerosa se asocia a diversas manifestaciones extraintestinales (dermatológicas, reumatológicas, oculares y otras) . Se trata de una enfermedad intermitente, con períodos de síntomas exacerbados y períodos relativamente exentos de síntomas. Aunque la colitis ulcerosa no tiene causa conocida, se supone que existe un componente de sensibilidad genética. Además se supone que, en una persona susceptible, la enfermedad puede desencadenarse por factores ambientales. No obstante, los síntomas de la colitis ulcerosa raras veces disminuyen por sí mismos, sino que al contrario requieren tratamiento para remitir, especialmente cuando la enfermedad pasa a un estado crónico.

En general, la terapia de la colitis ulcerosa depende del grado y la distribución de la enfermedad y normalmente incluye el tratamiento con fármacos antiinflamatorios, inmunosupresión y terapia biológica dirigida a componentes específicos de la respuesta inmunitaria. En estados de la enfermedad con una actividad inflamatoria menor o media (colitis distal leve y moderada) , típicamente cuando la enfermedad se limita al recto, una terapia común normalmente incluye la administración de 5-aminosalicilatos, como Pentasa® o Salofalk®. Alternativamente se puede administrar una medicación local empleando supositorios o enemas. Además se pueden administrar medicaciones que contienen esteroides, incluyendo, por ejemplo, hidrocortisona, budenosida, beclometasona (Betnesol®) o prednisona (Rectodelt®) , especialmente en caso de terapia aguda. En estados de la enfermedad con una actividad inflamatoria alta, típicamente cuando la colitis ulcerosa se propaga por las secciones proximales del intestino grueso o del colon, en general se administran glucocorticoides tales como beclometasona (Betnesol®) o prednisona (Rectodelt®) o derivados de los mismos, por inyección intravenosa o administración en formas rectales u orales, o se administran inmunosupresores, por ejemplo azatioprina, metotrexato (MTX) o ciclosporina A. En algunos casos se puede aplicar una terapia con anticuerpos utilizando por ejemplo anticuerpos contra TNF-alfa (INFLIXIMAB) o anti-CD4. En casos de estados de enfermedad crónica grave, que no responden a la terapia con medicación, a veces es necesaria una colorrectomía, es decir la extirpación quirúrgica parcial o total del intestino grueso, lo que, en algunos casos, se considera una cura para la enfermedad. Normalmente estas terapias disminuyen los síntomas de ataque agudo debido a colitis ulcerosa. Sin embargo, ninguna de ellas parece ofrecer una cura eficaz y duradera de esta enfermedad.

La enfermedad de Crohn (también conocida como enteritis regional) es otra enfermedad digestiva inflamatoria crónica importante. Se trata de un subtipo de enfermedad intestinal inflamatoria (inflammator y bowel disease - IBD) episódica crónica que afecta a toda la pared intestinal. A diferencia de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal completo y, en consecuencia, los síntomas de la enfermedad de Crohn varían entre los individuos que la padecen. La enfermedad se caracteriza por áreas de inflamación con zonas de pared normal entre ellas en un síntoma conocido como lesiones "intermitentes". Los síntomas gastrointestinales principales consisten en dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, vómitos y pérdida o aumento de peso. La enfermedad de Crohn también puede causar complicaciones fuera del tracto gastrointestinal tales como erupciones cutáneas, artritis e inflamación ocular. La enfermedad de Crohn afecta a entre 400.000 y 600.000 personas en Norteamérica (Loftus, E. V.; P. Schoenfeld, W. J. Sandborn (enero de 2002) , "The epidemiology and natural histor y of Crohn's disease in populationbased patient cohorts from North America: a systematic review", Alimentar y Pharmacology & Therapeutics 16 (1) : 5160.) . Las estimaciones de prevalencia en el norte de Europa oscilan entre 27 y 48 por cada 100.000 (Bernstein, Charles N. (julio de 2006) , "The Epidemiology of Inflammator y Bowel Disease in Canada: A Population-Based Study", The American journal of Gastroenterology 101 (7) : 1559-1568) . Además, la enfermedad de Crohn tiende a aparecer inicialmente entre los 10 y los 30 años de edad, con otro pico de incidencia en las edades entre 50 y 80 años, aunque la enfermedad se puede producir a cualquier edad (Hanauer, Stephen B. (marzo de 1996) , "Inflammator y bowel disease", New England Journal of Medicine 334 (13) : 841-848; Gopal, Latha; Senthil Nachimuthu (2006-05-23) , Chrohns Disease, eMedicine) . La causa de la enfermedad de Crohn es desconocida, no obstante se cree que se trata de una enfermedad autoinmune de relación genética. El mayor riesgo relativo tiene lugar en hermanos, afectando con una frecuencia ligeramente mayor a las mujeres. Los fumadores tienen tres veces más probabilidades de padecer la enfermedad de Crohn. Para hacer remitir la enfermedad y mantener esta remisión se utiliza una serie de tratamientos médicos. Estos tratamientos médicos incluyen, entre otros, formulaciones de ácido 5-aminosalicílico... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un péptido inhibidor de JNK consistente en una secuencia de aminoácidos de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2 o de un péptido quimérico consistente en un primer dominio y un segundo dominio unidos mediante un enlace covalente, comprendiendo el primer dominio una secuencia de tráfico y consistiendo el segundo dominio en una secuencia inhibidora de JNK de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, donde el primer dominio está unido al extremo C-terminal del segundo dominio, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades digestivas inflamatorias crónicas o no crónicas en un sujeto.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el péptido quimérico consiste en la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID Nº: 11.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la composición farmacéutica se administra por una vía de administración seleccionada de entre el grupo consistente en vía parenteral, incluyendo vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica y transdérmica; vías enteral, incluyendo las vías oral y rectal; vía tópica, incluyendo las vías nasal o intranasal; y otras vías, incluyendo la vía epidérmica o la administración en parches.

4. Utilización según la reivindicación 1, 2 o 3, donde las enfermedades inflamatorias crónicas o no crónicas se seleccionan de entre enfermedades del tracto gastrointestinal, incluyendo enfermedades del esófago, el estómago, la primera, segunda y tercera parte del duodeno, el yeyuno, el íleon, el complejo ileocecal, el intestino grueso, del colon ascendente, transverso y descendente, el colon sigmoideo y el recto, enfermedades digestivas inflamatorias crónicas, caracterizada por una inflamación del colon, incluyendo colitis seleccionadas entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis fulminante, colitis química, colitis microscópica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis indeterminada y colitis atípica.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la dosis (por kg de peso corporal) del péptido inhibidor de JNK o del péptido quimérico se sitúa en el intervalo de hasta 10 mmol/kg, preferentemente hasta 1 mmol/kg, de forma especialmente preferente hasta 100 μmol/kg, de forma todavía más preferente hasta 10 μmol/kg, de forma particularmente preferente hasta 1 μmol/kg, de forma más particularmente preferente hasta 100 nmol/kg y de forma totalmente preferente hasta 50 nmol/kg.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la dosis del péptido inhibidor de JNK o del péptido quimérico está en el intervalo de aproximadamente 1 pmol/kg a aproximadamente 1 mmol/kg, de aproximadamente 10 pmol/kg a aproximadamente 0, 1 mmol/kg, de entre aproximadamente 10 pmol/kg a aproximadamente 0, 01 mmol/kg, de entre aproximadamente 50 pmol/kg a aproximadamente 1 μmol/kg, de entre aproximadamente 100 pmol/kg a aproximadamente 500 nmol/kg, de entre aproximadamente 200 pmol/kg a aproximadamente 300 nmol/kg, de entre aproximadamente 300 pmol/kg a aproximadamente 100 nmol/kg, de entre aproximadamente 500 pmol/kg a aproximadamente 50 nmol/kg, de entre aproximadamente 750 pmol/kg a aproximadamente 30 nmol/kg, de entre aproximadamente 250 pmol/kg a aproximadamente 5 nmol/kg, de entre aproximadamente 1 nmol/kg a aproximadamente 10 nmol/kg, o una combinación de dos cualesquiera de estos valores.

7. Péptido inhibidor de JNK consistente en una secuencia de aminoácidos de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2 o péptido quimérico consistente en un primer dominio y un segundo dominio unidos mediante un enlace covalente, comprendiendo el primer dominio una secuencia de tráfico y consistiendo el segundo dominio en una secuencia inhibidora de JNK de acuerdo con la SEQ ID Nº: 2, donde el primer dominio está unido al extremo C-terminal del segundo dominio, para su uso en un método de tratamiento de enfermedades digestivas inflamatorias crónicas o no crónicas en un organismo humano o animal mediante una terapia.

8. Péptido quimérico para su uso según la reivindicación 7, caracterizado porque consiste en la secuencia de aminoácidos correspondiente a la SEQ ID Nº: 11.

9. Péptido inhibidor de JNK para su uso según la reivindicación 7 o péptido quimérico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque el péptido inhibidor de JNK o el péptido quimérico se administra por una vía de administración seleccionada de entre el grupo consistente en vía parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica y transdérmica; vía enteral, incluyendo las vías oral y rectal; vía tópica, incluyendo las vías nasal o intranasal; y otras vías, incluyendo la vía epidérmica o la administración en parches.

10. Péptido inhibidor de JNK para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 9, o péptido quimérico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde las enfermedades inflamatorias crónicas o no crónicas se seleccionan entre enfermedades del tracto gastrointestinal, incluyendo enfermedades del esófago, el estómago, la primera, segunda y tercera parte del duodeno, el yeyuno, el íleon, el complejo ileocecal, el intestino grueso, del colon ascendente, transverso y descendente, el colon sigmoideo y el recto, enfermedades digestivas inflamatorias crónicas, caracterizado por una inflamación del colon, incluyendo colitis seleccionadas entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colitis por derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis fulminante, colitis química, colitis microscópica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis indeterminada y colitis atípica.

11. Péptido inhibidor de JNK para su uso según la reivindicación 7 o según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, o péptido quimérico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la dosis (por kg de peso corporal) del péptido inhibidor de JNK o del péptido quimérico está en el intervalo de hasta 10 mmol/kg, preferentemente hasta 1 mmol/kg, de forma especialmente preferente hasta 100 μmol/kg, de forma todavía más

preferente hasta 10 μmol/kg, de forma particularmente preferente hasta 1 μmol/kg, de forma más particularmente preferente hasta 100 nmol/kg y de forma totalmente preferente hasta 50 nmol/kg.

12. Péptido inhibidor de JNK para su uso según la reivindicación 7 o según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, o péptido quimérico para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque la dosis del péptido inhibidor de JNK o del péptido quimérico está en el intervalo de aproximadamente 1 pmol/kg a10 aproximadamente 1 mmol/kg, entre aproximadamente 10 pmol/kg a aproximadamente 0, 1 mmol/kg, entre aproximadamente 10 pmol/kg a aproximadamente 0, 01 mmol/kg, entre aproximadamente 50 pmol/kg a aproximadamente 1 μmol/kg, entre aproximadamente 100 pmol/kg a aproximadamente 500 nmol/kg, entre aproximadamente 200 pmol/kg a aproximadamente 300 nmol/kg, entre aproximadamente 300 pmol/kg a aproximadamente 100 nmol/kg, entre aproximadamente 500 pmol/kg a aproximadamente 50 nmol/kg, entre aproximadamente 750 pmol/kg a aproximadamente 30 nmol/kg, entre aproximadamente 250 pmol/kg a aproximadamente 5 nmol/kg, entre aproximadamente 1 nmol/kg a aproximadamente 10 nmol/kg, o una combinación de dos cualesquiera de estos valores.

Secuencias de péptidos, humano, ratón y rata

Fig. 1

Secuencias genéricas, humano, ratón y rata

Fig. 2

Calificación Vehículo clínica Sulfasalazina Días Fig. 3

Vehículo

Calificaciónclínica Días Fig. 4

Calificación Vehículo clínica Una dosis SCUna dosis SC

Días Fig. 5

Calificación Vehículo clínica Dosis diarias PODosis diarias PO

Días Fig. 6

Vehículo Calificaciónclínica Una dosis POUna dosis PO

Días Fig. 7

Macrófago

rata Liberación de IL-6 en células THP1

Liberación de TNF en células THP1 Liberación de MCP-1 en células THP1

Liberación de IL-2 en células Jurkat

Liberación de IL-6 en células Jurkat

Liberación de IFN en células Jurkat

Vehículo Vehículo Vehículo Fig. 11

Producción de IL-6 en Producción de RANTES en Producción de TNF

Índice de actividad de la enfermedadEfecto en la pérdida de peso