Péptido Ser-Ser-Ser-Arg y sus utilizaciones medicinales.

Péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg o sus salesfarmacéuticamente aceptables.

Péptido Ser-Ser-Ser-Arg y sus utilizaciones medicinales

Campo técnico La presente invención se refiere a un nuevo péptido, formado por la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg, y a un agente terapéutico de los trastornos corneales, o a un agente que promueve la cicatrización de las heridas cutáneas, que incluyen como principios activos un péptido formado por la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg y un péptido formado por la secuencia aminoácida representada por Phe-Gly-Leu-Met-NH2.

Antecedentes de la invención La córnea es un tejido transparente, avascular que posee un diámetro de 1 cm aproximadamente y un grosor de 1 mm aproximadamente. La transparencia de la córnea afecta a su función visual. En la córnea, varios fenómenos fisiológicos y bioquímicos trabajan funcionalmente, principalmente en el mantenimiento de su transparencia.

Los defectos epiteliales corneales provocados por diversas patologías tales como úlceras corneales, erosiones corneales, queratitis y sequedad ocular, son reparados espontáneamente a menos que se asocie mezclada con una infección. Cuando la reparación se retrasa o no se completa, o el defecto epitelial se prolonga por alguna razón, sin embargo, no sólo resulta muy afectada la construcción normal del epitelio corneal, sino que también se dañan incluso las construcciones y funciones del estroma corneal y del endotelio. El principio de los procedimientos terapéuticos según la técnica convencional es pasivo. Es decir, los procedimientos terapéuticos incluyen la protección de la superficie corneal de la estimulación externa, con la intención de que el epitelio corneal se amplíe espontáneamente para volver a recubrir el área afectada. Siguiendo el desarrollo de la biología celular en años recientes, se han dilucidado los factores implicados en la proliferación, migración, adhesión, extensión y similares. Se ha informado de que los compuestos que promueven la extensión del epitelio corneal, ejerzan funciones importantes en la reparación de los defectos epiteliales corneales (Japanese Journal of Clinical Ophthalmology, 46, 738-743 (1992) ; Japanese Journal of Ophthalmologyc Surger y , 5, 719-727 (1992) ) .

Mientras, el factor de crecimiento de tipo insulínico constituye uno de los factores de crecimiento que regula el desarrollo de células humanas normales, tales como los factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento fibroblástico, factores de crecimiento derivados de las plaquetas, y factores transformantes de crecimiento, que incluye el factor-I de tipo insulínico de crecimiento (al que se hace referencia como “IGF-I” a continuación en la presente memoria) , y el factor-II de tipo insulínico de crecimiento (al que se hace referencia como “IGF-II” a continuación en la presente memoria) . Recientemente, por ejemplo, se ha informado de que IGF-I, estimula la proliferación de las células tiroideas (J. Biol. Chem. 264, 18485-18488 (1989) ) y que IGF-II regula el crecimiento muscular y la diferenciación (Hum, Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994) ) . En el campo de la oftalmología, se dio a conocer que IGF-I, IGP-II y sus derivados funcionales promueven la supervivencia de las neuronas retinianas (publicación de la patente japonesa 7-500839 (Tokuhyo) ) ; que IGF-II resulta muy efectivo para el tratamiento de todos los tipos de heridas, incluyendo principalmente las lesiones producidas durante al queratoplastia (publicación del documento JP-A-63-233925) ; y que una solución que contiene los factores de crecimiento puede utilizarse para mantener los tejidos oculares como la córnea que van a utilizarse para la queratoplastia en su estado recién preparado, incluso en circunstancias que supongan temperaturas bajas (publicaciones de los documentos JP-A-525001 y JP-A-6-48901) . Además, se llevó a cabo otra divulgación sobre una composición de gel que contiene un factor de crecimiento, respecto a que la composición de gel es generalmente efectiva para la cicatrización de la herida de, por ejemplo, el segmento anterior del ojo (publicación del documento JP-A-2-112) .

Por otra parte, la sustancia P es un polipéptido formado por 11 aminoácidos y provoca acciones tales como vasodilatación, contracción del músculo liso, promueve la secreción de las glándulas salivales, y diuresis. En el ámbito oftalmológico, se da a conocer que la sustancia P puede mejorar la secreción anormal de las células caliciformes de la conjuntiva (publicación Internacional WO95/13087) , mientras que también se informa de la cinética de la sustancia P en el caso de inflamación tal como queratitis (Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 91, 982-987 (1987) ; Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 92, 448-452 (1988) ; y similares) . Tal como se describe anteriormente, se han llevado a cabo varios estudios. Además, la publicación de JP-A-10-17489 da a conocer que el tetrapéptido Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (al que se hace referencia como “FGLM” a continuación en la presente memoria) en el extremo C de la sustancia P, cuando se utiliza combinadamente con IGF-I, puede promover la cicatrización de las heridas del epitelio corneal y que el FGLM constituye la unidad mínima entre los péptidos parciales con dicha acción de sustancia P. Sin embargo, todavía no se ha identificado nunca qué sitio de la secuencia aminoácida en IGF-1 es responsable de la expresión del efecto, ya que IGF-1 es un polipéptido formado por tantos aminoácidos como 70.

Las heridas cutáneas son aquéllas de los tejidos superficiales, que incluyen un desgarro, una abrasión, una incisión quirúrgica, una úlcera dérmica o una quemadura. Dichas heridas cutáneas se tratan aplicando un tratamiento de urgencia a un sitio herido y esperando que las heridas cicatricen espontáneamente mediante el potencial biológico de recuperación por sí mismo. Dicha curación espontánea necesita de un largo tiempo hasta que se produce la recuperación, persistiendo todo ese tiempo el dolor. Por tanto, es preferible que la cicatrización de las heridas se promueva activamente, administrando un agente para la cicatrización de las heridas en los lugares en que éstas se encuentren.

A causa de que, mediante la migración celular y el crecimiento durante la cicatrización de las heridas, se forman nuevos tejidos epiteliales y conjuntivos, un agente farmacéutico que promueva o estimule la migración celular, la diferenciación y el crecimiento, que participe en la cicatrización de las heridas, es posiblemente un agente para la cicatrización de las heridas. Es conocido que dichos agentes para la cicatrización de las heridas pueden ser el cloruro de lisozima y el solcoserilo.

Sin embargo, los agentes existentes para la cicatrización de las heridas, no muestran acciones suficientes para promover ésta, por lo tanto son problemáticas en el sentido de que, en un corto período de tiempo, no curan las heridas completamente. Se considera que la causa se debe a la escasa contribución de estos agentes a la curación de las heridas, a, por ejemplo, el recubrimiento de la epidermis, la síntesis del colágeno, la mejora de la circulación periférica, la granulación y la angiogénesis, que constituyen importantes elementos durante la curación de las heridas.

No existe información sobre la mínima unidad para exhibir la actividad en IGF-1, y tampoco, acerca del péptido per se de la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg. Además, tampoco existe información con respecto a la acción de una administración conjunta de un péptido formado por la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg y un péptido formado por la secuencia aminoácida representada por Phe-Gly-Leu-Met-NH2, para las alteraciones de la córnea, o su acción en las patologías dérmicas.

Generalmente, cuando los péptidos formados por numerosos aminoácidos se administran a los organismos biológicos, pueden cortarse debido al metabolismo y similares. Además, en un estadio de su formulación para utilizarlos como agentes farmacéuticos, los péptidos resultan aptos para su descomposición. Es deseable que un péptido muestre una cadena tan corta como sea posible. A causa de que su actividad farmacológica deberá conservarse, sin embargo, un objetivo importante en el desarrollo de productos farmacéuticos consiste en encontrar la unidad mínima para que pueda mostrarse que la actividad de un péptido de larga cadena. El IGF-I es un péptido de cadena larga formada por tantos como 70 aminoácidos. Un objetivo muy importante para la preparación de un producto farmacéutico más útil consiste en encontrar la unidad mínima para la exhibición de la actividad de IGF-I. Además, aún, un objetivo muy interesante consiste en realizar estudios con respecto a acciones farmacológicas específicas,... [Seguir leyendo]

1. Péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg o sus sales farmacéuticamente aceptables. 5

2. Agente para su utilización en el tratamiento de un trastorno corneal, comprendiendo el agente los componentes siguientes: (1) un péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg o sus sales farmacéuticamente aceptables, y (2) un péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Phe-Gly-Leu-Met-NH2 o la sustancia P o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Agente para su utilización en el tratamiento de un trastorno corneal, según la reivindicación 2, en el que el trastorno corneal es una úlcera corneal, erosión corneal, queratitis o sequedad ocular.

4. Agente para su utilización en el tratamiento de un trastorno corneal, según la reivindicación 3, en el que su forma 15 de dosificación es una gota ocular.

5. Agente para su utilización en la promoción de la cicatrización de heridas cutáneas, conteniendo el agente los componentes siguientes:

(1) un péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Ser-Ser-Ser-Arg o sus sales farmacéuticamente aceptables; y (2) un péptido que consiste en la secuencia aminoácida representada por Phe-Gly-Leu-Met-NH2 o la sustancia P o sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Agente para su utilización en la promoción de la cicatrización de las heridas cutáneas según la reivindicación 5, en 25 el que la herida cutánea es un desgarro, una abrasión, una incisión quirúrgica, una úlcera cutánea o una quemadura.

7. Agente para su utilización en la promoción de la cicatrización de heridas cutáneas según la reivindicación 6, en el que su forma de dosificación es una pomada o un parche.