"PENTOXIFILINA POR VÍA TRANSVAGINAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD".

Pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad.

La presente invención se refiere a una nueva aplicación de la pentoxifilina para el tratamiento de la infertilidad de parejas, que constituye una alternativa eficaz a las técnicas invasivas de reproducción asistida, como la inseminación artificial conyugal, y que consiste en la administración transvaginal de pentoxifilina inmediatamente antes y/o después de realizar el coito. También se refiere a formas farmacéuticas aptas para la administración intravaginal de pentoxifilina.

Pentoxifilina por vía transvaginal.para el tratamiento de la infertilidad.

Campo de la técnica La presente invención se refiere a una alternativa a las técnicas invasivas de reproducción asistida para el tratamiento de la infertilidad, por administración de pentoxifilina por vía transvaginal.

Estado de la técnica anterior

Se calcula que, en los países desarrollados, aproximadamente un 15% de las parejas que desea concebir un hijo tiene dificultades para conseguirlo. Se considera que una pareja es infértil si ha sido incapaz de concebir después de mantener relaciones sexuales sin protección durante, al menos, 12 meses. Se estima que, aproximadamente, en un 50% de las parejas infértiles, existe un factor de infertilidad masculina, según se describe por ejemplo en el documento Dohle et al., Guidelines on Male Infertility (update 2010) , publicado por la Asociación Europea de Urología. La infertilidad masculina está causada principalmente por una baja calidad del semen, debido a causas que pueden ser muy heterogéneas por lo que, en la práctica, a menudo se desconoce el origen de la infertilidad masculina y se habla de infertilidad idiopática. En estos casos, se puede recurrir a un tratamiento médico empírico, pero dichos tratamientos suelen ser largos, de eficacia desigual, y siempre acompañados del riesgo de efectos secundarios asociado a cualquier tratamiento farmacológico oral prolongado. Por ello, frecuentemente se considera que la mejor opción para estas parejas es acudir a las técnicas de reproducción asistida para intentar tener descendencia.

Las técnicas de reproducción asistida a las que suelen recurrir las parejas infértiles son la inseminación artificial conyugal (IAC) y la fecundación in vitro (FIV) . La IAC consiste en inseminar de forma intrauterina el semen de la propia pareja, previamente sometido a un proceso de capacitación espermática para que los espermatozoides adquieran la capacidad de fecundar el óvulo. La FIV se basa en la extracción de ovocitos de la mujer y su fertilización in vitro con espermatozoides de la pareja, también previamente capacitados.

Las técnicas de reproducción asistida, aunque se han convertido en una práctica muy común en nuestra sociedad durante las últimas décadas, no dejan de tener una serie de inconvenientes.

En primer lugar, se trata de técnicas invasivas que requieren necesariamente de la intervención del médico para conseguir la concepción y que pueden resultar molestas para las parejas, aparte de que, irremediablemente, el embarazo deja de ser el fruto de la realización del acto sexual de forma espontánea por parte de la pareja. Además, dichas técnicas tienen un coste elevado y un porcentaje de éxito moderado. Así por ejemplo, en el artículo Hernández et al., Registro de IAC-IAD de la Sociedad Española de Fertilidad. Año 2003, Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana, 2007, 24 (4) : 229-240, se recogen los datos de los registros de inseminaciones (inseminación artificial por cónyuge IAC e inseminación artificial de donante o IAD) recopilados por la Sociedad Española de Fertilidad durante el año 2003, a partir de los datos suministrados por 95 centros de toda España, y se observa que para la inseminación por pareja, o IAC, la tasa de gestaciones es del 14, 7%. Por todos estos motivos, se constata que muchas parejas son reacias a someterse a las técnicas de reproducción asistida.

Dentro del ámbito de las técnicas de reproducción asistida, en el estado de la técnica se describe el uso in vitro de la pentoxifilina, un inhibidor inespecífico de la enzima fosfodiesterasa, para el tratamiento de muestras de esperma, por su capacidad de mejorar la motilidad espermática, con la finalidad de mejorar la capacitación los espermatozoides destinados a utilizarse en dichas técnicas, bien sea para fecundación in vitro, como para inseminación artificial, como se describe, por ejemplo, en el artículo Minhas et al., Effectiveness of pentoxifylline in semen preparation for intrauterine insemination, Hum. Reprod., 1996, 11 (6) : 1236-9.

Así mismo, en el artículo Aparicio et al., Pentoxifylline (BL 191) by oral administration in the treatment of asthenozoospermia, Andrología, 1980, 12 (3) : 228-31, se describe la administración de la pentoxifilina por vía oral para el tratamiento de varones con astenozoospermia, o baja motilidad de los espermatozoides. En dicho artículo se describe un estudio donde se administró a un grupo de 15 hombres infértiles por astenozoospermia una dosis alta de pentoxifilina, de 1200 mg diarios, durante cuatro meses, observándose una mejora sustancial en la motilidad de los espermatozoides de los sujetos tratados, y contabilizándose 2 embarazos (13, 3%) después del tratamiento. Sin embargo, el tratamiento con pentoxifilina oral, como sucede en general para cualquier tratamiento farmacológico continuado, comporta un cierto riesgo de efectos adversos, en particular, entre otros posibles efectos secundarios, se ha descrito que la pentoxifilina puede inducir hipotensión y arritmias. En la solicitud de patente española ES-A2245609 se describe que la pentoxifilina o sus metabolitos pueden causar efectos mutagénicos.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2004/037262 se describe la administración transvaginal de inhibidores de la fosfodiesterasa con la finalidad de estimular el deseo sexual de la mujer.

Subsiste pues la necesidad de disponer de una alternativa para tratar la infertilidad de las parejas, cuyo uso resulte sencillo y no invasivo, respetando la intimidad de la pareja y el proceso natural de la concepción, a la vez que sea efectivo, seguro y económico.

Objeto de la invención El objeto de la invención es el uso de la pentoxifilina para preparar un medicamento destinado al tratamiento de parejas con infertilidad por vía transvaginal.

También forma parte del objeto de la invención la pentoxifilina para uso en el tratamiento de parejas con infertilidad por vía transvaginal.

También forma parte del objeto de la invención una composición farmacéutica de pentoxifilina.

Forma parte también del objeto de la invención un kit que incluye la composición de pentoxifilina.

Descripción detallada de la invención El objeto de la presente invención es el uso de pentoxifilina para preparar un medicamento para el tratamiento de parejas con infertilidad administrado por vía transvaginal.

Los autores de la presente invención han desarrollado un nuevo uso de la pentoxifilina, por administración transvaginal, que resulta notablemente eficaz para el tratamiento de la infertilidad, a la vez que se trata de un tratamiento inocuo, económico y fácil de utilizar, por lo que constituye una alternativa eficiente y no invasiva a los métodos de reproducción asistida.

El principio activo La pentoxifilina es la denominación común internacional (D.C.I.) con la que se designa al producto 3, 7, dihidro-3, 7-dimetil-1- (5-oxohexil) -1H-purina-2, 6-diona, un fármaco que pertenece al grupo de las xantinas, en particular a las metilxantinas.

La pentoxifilina se comercializa desde hace años para el tratamiento de arteriopatías periféricas y trastornos circulatorios, debido a sus propiedades hemorreológicas capaces de disminuir la viscosidad sanguínea y así mejorar la circulación sanguínea periférica y favorecer el retorno venoso.

Así mismo, se sabe que la pentoxifilina tiene una acción farmacológica como inhibidor inespecífico de la fosfodiesterasa, tal como se describe por ejemplo en el artículo Liang et al., The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice, Diabetes, 1998, 47: 570-575.

La pentoxifilina puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la patente estadounidense US-A3422107.

En el contexto de la presente invención, el término pentoxifilina se entiende de forma amplia, e incluye también a sus posibles sales y/o solvatos.

La pentoxifilina, de acuerdo con la presente invención, no se administra según una pauta de administración crónica preestablecida, sino según un tratamiento puntual de forma concomitante a la realización del acto sexual, preferiblemente en el momento de máxima fertilidad femenina.

La dosis de pentoxifilina administrada por vía transvaginal según la presente invención está comprendida entre 200 mg y 800 mg de pentoxifilina en cada administración, preferiblemente comprendida entre 300 mg y 600 mg, más preferiblemente comprendida entre 350 mg y 450 mg, y aún más preferiblemente 400 mg de pentoxifilina.

La infertilidad

La fertilidad de una pareja se define como su capacidad de tener descendencia sana por medio de una actividad sexual normal.

1. Uso de pentoxifilina para preparar un medicamento para el tratamiento de parejas con infertilidad administrado por vía transvaginal.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la infertilidad está causada substancialmente por infertilidad masculina.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque la infertilidad masculina es debida a anomalías en las características del semen.

4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque la infertilidad masculina es debida a astenozoospermia.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la dosis de pentoxifilina está comprendida entre 200 mg y 800 mg en cada administración.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la pentoxifilina se administra en combinación con un fármaco inductor de la ovulación.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la pentoxifilina se administra antes y/o después de realizar el coito.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el tratamiento se aplica como complemento de la técnica de inseminación artificial.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento comprende pentoxifilina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque el medicamento está en forma de óvulo, supositorio vaginal, comprimido vaginal, crema, pomada, pasta, gel o espuma.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el medicamento está en forma de gel, pomada o crema.

12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque el medicamento está en forma de gel.

13. Composición farmacéutica en forma de gel hidrófilo para administración transvaginal que comprende pentoxifilina, un alcohol polihidroxílico, agua, un carbómero y un agente alcalino.

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el alcohol polihidroxílico se selecciona entre el grupo formado por propilenglicol, dipropilenglicol, glicerina, 1, 2, 6-hexanotriol, sorbitol, polietilenglicol 100 (PEG100) , polietilenglicol 200 (PEG200) , polietilenglicol 300 (PEG300) y polietilenglicol 400 (PEG400) .

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el alcohol polihidroxílico es propilenglicol.

16. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque el carbómero presenta una viscosidad comprendida entre 25000 y 700000 mPa.s determinada en una solución acuosa del carbómero al 0, 5% en peso/volumen y a un valor de pH comprendido entre 6 y 11.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el carbómero presenta una viscosidad comprendida entre 40000 y 60000 mPa.s determinada en una solución acuosa del carbómero al 0, 5% en peso/volumen y a un valor de pH comprendido entre 6 y 11.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizada porque el agente alcalino se selecciona entre el grupo formado por L-lisina, L-arginina, bórax, hidróxido potásico, hidróxido sódico, amoníaco, bicarbonato sódico, aminometilpropanol, tetrahidroxipropiletilendiamina, trometamina, amina de coco etoxilada (cocamina PEG15) , diisopropanolamina, triisopropanolamina, y trietanolamina.

19. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque el agente alcalino es trietanolamina.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada porque la proporción de pentoxifilina en peso está comprendida entre el 2 % y el 10%.

21. Composición según la reivindicación 20, caracterizada porque la composición comprende pentoxifilina en una proporción en peso comprendida entre el 2% y el 10%, propilenglicol en una proporción en peso comprendida entre el 2% y el 15%, carbómero en una proporción en peso comprendida entre el 0, 5% y el 2%, trietanolamina en una proporción en peso comprendida entre el 0, 1% y el 1% y agua en una proporción en peso comprendida entre el 75% y el 95%.

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, caracterizada porque la composición tiene un pH comprendido entre 5, 5 y 7, 5.

23. Kit caracterizado porque incluye la composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22 e instrucciones para la administración de la misma.

24. Kit según la reivindicación 23, caracterizado porque incluye tres monodosis de entre 200 mg y 800 mg de pentoxifilina en cada una de ellas.