Partículas de superficie modificada y métodos para la administración dirigida de fármacos.

Suspensión que contiene una partícula de superficie modificada,

comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, siendo adsorbido dicho revestimiento en una superficie del núcleo de la partícula, comprendiendo el núcleo de la partícula un agente terapéutico, comprendiendo el revestimiento una opsonina, teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y seleccionándose dicha opsonina entre proteínas o péptidos que se unen a partículas o células de modo que aumenta la susceptibilidad de dichas partículas o células a la fagocitosis, donde el pH de la suspensión es inferior al punto isoeléctrico de la opsonina y donde el agente terapéutico es un compuesto poco soluble en agua con una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml.

Partículas de superficie modificada y métodos para la administración dirigida de fármacos ANTECEDENTES

Campo de la Invención En general, la invención se refiere a composiciones que comprenden partículas revestidas y a métodos para producir y utilizar dichas composiciones para la administración dirigida de fármacos.

Breve Descripción de Tecnología Relacionada Las nanopartículas (incluyendo las nanoesferas) y las micropartículas (incluyendo las microesferas) , denomindas aquí colectivamente como "partículas", son partículas sólidas o semisólidas con un diámetro de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 10.000 nm (10 micras) . Estas partículas se pueden formar a partir de diversos materiales, incluyendo proteínas, polímeros sintéticos, polisacáridos, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas y sus combinaciones, y han sido utilizadas en muy diversas aplicaciones diferentes, principalmente para la separación, el diagnóstico y la administración de fármacos.

Se ha encontrado que las composiciones que comprenden este tipo de partículas son útiles para la administración de fármacos. Por ejemplo, la Publicación de Patente US nº 2006/0073199 describe que partículas que comprenden un principio activo pueden ser formuladas como suspensiones acuosas, y pueden estabilizarse contra la agregación y el crecimiento de las partículas por la disposición de revestimientos de agentes tensioactivos sobre o alrededor de las partículas.

Otros antecedentes relacionados incluyen Thiele y col., "Competitive adsorption of serum proteins at microparticles affects phagocytosis by dendritic cells", Biomaterials 24 (2003) , 1409-1418.

Existe una necesidad continua de desarrollar composiciones que comprendan partículas y métodos para producirlas y utilizarlas, en particular para administrar fármacos de interés.

SUMARIO

Un aspecto de la invención se refiere a una suspensión que contiene partículas de superficie modificada que comprenden un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula tal como se define en la reivindicación 1. El núcleo de partícula comprende un agente terapéutico (por ejemplo una molécula orgánica pequeña o una biomacromolécula) . El revestimiento comprende una opsonina, por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento como C3b y C5. También se pueden utilizar otras proteínas conocidas que actúan como opsoninas. En general, las partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención tienen un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para mejorar la absorción celular de un principio activo tal como se define en la reivindicación 9. El método comprende poner en contacto las células con las partículas de superficie modificada bajo condiciones suficientes para mejorar la absorción celular de las partículas de superficie modificada. Las partículas comprenden un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo, comprendiendo el revestimiento una opsonina (por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento tal como C3b o C5) , y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de partículas de superficie modificada para la producción de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o afección inflamatoria, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antiinflamatorio) , comprendiendo el revestimiento una opsonina (por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento tal como C3b o C5) , teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y siendo dicha administración eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o afección inflamatoria.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de partículas de superficie modificada en la producción de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o afección proliferativa, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un antiproliferativo tal como un agente antineoplásico) , comprendiendo el revestimiento una opsonina (por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento tal como C3b o C5) , teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y siendo dicha administración eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o afección proliferativa.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de partículas de superficie modificada en la producción de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o afección infecciosa, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antiinfeccioso) , comprendiendo el revestimiento una opsonina (por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento tal como C3b o C5) , teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y siendo dicha administración eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o afección infecciosa.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de partículas de superficie modificada en la producción de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o afección neurodegenerativa, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antineurodegenerativo) , comprendiendo el revestimiento una opsonina (por ejemplo un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG o una proteína de complemento tal como C3b o C5) , teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y siendo dicha administración eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o afección neurodegenerativa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

FIG. 1: gráfico que muestra los perfiles de elución de diversas nanopartículas (NP) de óxido de hierro superparamagnético (OHSP) en una columna de Sepharose 4B-CL. La figura muestra NP OHSP conjugadas con IgG (IgG-OHSP) después de incubación de IgG con OHSP oxidado (círculos rellenos) , IgG incubada con OHSP no oxidado (cuadrados rellenos) ; y OHSP oxidado bloqueado mediante la adición de un exceso de grupos amina (círculos vacíos) .

FIG. 2: gráfico que muestra medidas del tamaño (en nanómetros) y del índice de polidispersidad de IgG-OHSP en diferentes momentos después de la conjugación, almacenado a 4ºC. FIG. 3: gráfico que muestra la absorción de OHSP e IgG-OHSP por monocitos después de diversos períodos de tiempo, de acuerdo con la evaluación en un ensayo de ferrocina colorimétrico.

FIG. 4: gráfico que muestra la absorción de OHSP e IgG-OHSP por monocitos después de diversos períodos de tiempo, de acuerdo con la evaluación mediante medición de la relajación (R2) por IRM.

FIG. 5: gráficos que muestran la absorción de OHSP e IgG-OHSP por monocitos y macrófagos bajo diversas condiciones. (A) es un gráfico de la absorción por monocitos de partículas de OHSP de diversos tamaños (62 nm, 122 nm, 266 nm y 394 nm) unidas a dextrano de 100 kDa y de partículas de OHSP de 130-170 nm unidas a dextrano de 10 kDa. (B) es un gráfico de la absorción por monocitos de partículas de IgG-OHSP preparadas utilizando soluciones que tienen diferentes concentraciones de IgG.... [Seguir leyendo]

1. Suspensión que contiene una partícula de superficie modificada, comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, siendo adsorbido dicho revestimiento en una superficie del núcleo de la partícula, comprendiendo el núcleo de la partícula un agente terapéutico, comprendiendo el revestimiento una opsonina, teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y seleccionándose dicha opsonina entre proteínas o péptidos que se unen a partículas o células de modo que aumenta la susceptibilidad de dichas partículas o células a la fagocitosis, donde el pH de la suspensión es inferior al punto isoeléctrico de la opsonina y donde el agente terapéutico es un compuesto poco soluble en agua con una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml.

2. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la opsonina se selecciona de entre el grupo consistente en un anticuerpo que tiene un isotipo de IgG, proteína de complemento C3b y proteína de complemento C5.

3. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el revestimiento comprende un agente tensioactivo seleccionado de entre el grupo consistente en agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos zwitteriónicos, agentes tensioactivos no iónicos, modificadores biológicos con actividad superficial y combinaciones de los mismos.

4. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo consistente en analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes de bloqueo adrenérgico, adrenolíticos, adrenocorticoides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolesterinasas, anticonvulsivos, agentes alquilantes, alcaloides, inhibidores alostéricos, esteroides anabólicos, anorexigénicos, antiácidos, antidiarreicos, antídotos, antifolatos, antipiréticos, agentes antirreumáticos, agentes psicoterapéuticos, agentes de bloqueo neural, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, antiepilépticos, antifúngicos, antiinfecciosos, antiparasitarios, antihistaminas, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoicos, antivirales, sedantes ansiolíticos, agentes de bloqueo de betaadrenoceptores, corticosteroides, antitusivos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, hipnóticos, agentes inmunológicos, muscarínicos, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, inhibidores de proteasa, radiofarmacéuticos, inhibidores nuclósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, sedantes, estimulantes, simpaticomiméticos, vitaminas, xantinas, factores de crecimiento, hormonas, agentes antipriónicos y combinaciones de los mismos.

5. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente terapéutico comprende un agente biológico seleccionado de entre el grupo consistente en proteínas, polipéptidos, carbohidratos, polinucleótidos, ácidos nucleicos, y complejos, conjugados y combinaciones de los mismos.

6. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua inferior a 1 mg/ml.

7. Composición farmacéutica que comprende una suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

8. Suspensión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente terapéutico es un compuesto farmacéutico.

9. Método para aumentar la absorción celular de un principio activo, que comprende:

poner en contacto las células con partículas de superficie modificada bajo condiciones suficientes para aumentar la absorción celular de las partículas de superficie modificada, llevándose a cabo dicha puesta en contacto ex vivo, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, siendo adsorbido dicho revestimiento en una superficie del núcleo de la partícula, comprendiendo el núcleo de la partícula un principio activo e incluyendo el principio activo un compuesto poco soluble en agua que tiene una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml, comprendiendo el revestimiento una opsonina, siendo adsorbido dicho revestimiento en la superficie del núcleo de la partícula mediante la puesta en contacto del núcleo de la partícula con una solución acuosa que comprende opsonina, siendo el pH de la solución inferior al punto isoeléctrico de la opsonina, teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y seleccionándose dicha opsonina entre proteínas o péptidos que se unen a partículas o células de modo que aumenta la susceptibilidad de dichas partículas o células a la fagocitosis.

10. Utilización de partículas de superficie modificada en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones infecciosas, enfermedades o afecciones inflamatorias, enfermedades o afecciones neurodegenerativas o enfermedades o afecciones proliferativas, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, siendo adsorbido dicho revestimiento en una superficie del núcleo de la partícula, comprendiendo el núcleo de la partícula un agente terapéutico e incluyendo el agente terapéutico un compuesto poco soluble en agua con una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml, comprendiendo el revestimiento una opsonina, siendo adsorbido dicho revestimiento en la superficie del núcleo de la partícula mediante la puesta en contacto del núcleo de la partícula con una solución acuosa que comprende la opsonina, siendo el pH de la solución inferior al punto isoeléctrico de la opsonina, teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y seleccionándose dicha opsonina entre proteínas o péptidos que se unen a partículas o células de modo que aumenta la susceptibilidad de dichas partículas o células a la fagocitosis.

11. Utilización según la reivindicación 10, caracterizada porque las partículas de superficie modificada son adecuadas para ser administradas vía intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intratecal, epidural, intracerebral, bucal, rectal, tópica, transdérmica, oral, intranasal, a través de las vías pulmonares, intraperitoneal, intraoftálmica o una combinación de éstas.

12. Utilización según las reivindicaciones 10-11, caracterizada porque el medicamento se utiliza para el tratamiento de una enfermedad o afección neurodegenerativa seleccionada de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, encefalomielitis, encefalitis, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y adenoleucodistrofia.

13. Utilización según las reivindicaciones 10-11, caracterizada porque el medicamento se utiliza para el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria seleccionada de entre el grupo consistente en artritis reumatoide, enfermedad de Grave, miastenia gravis, tiroiditis, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, ooforitis autoinmune, lupus eritomatoso sistémico y síndrome de Sjögren.

14. Utilización según las reivindicaciones 10-11, caracterizada porque el medicamento se utiliza para el tratamiento de una enfermedad o afección proliferativa seleccionada de entre el grupo consistente en cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, sarcoma, melanoma, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma y gioblastoma.

15. Utilización según las reivindicaciones 10-14, caracterizada porque el agente terapéutico es un compuesto farmacéutico.

16. Utilización según las reivindicaciones 10-15, caracterizada porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua inferior a 1 mg/ml.

17. Método para preparar una partícula de superficie modificada que comprende un núcleo de partícula y un revestimiento que incluye una opsonina asociado al núcleo de partícula, siendo adsorbido dicho revestimiento en una superficie del núcleo de la partícula, método que comprende:

poner en contacto el núcleo de la partícula con una solución acuosa que comprende opsonina, siendo el pH de la solución inferior al punto isoeléctrico de la opsonina, comprendiendo el núcleo de la partícula un agente terapéutico, comprendiendo el agente terapéutico un compuesto poco soluble en agua con una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml, teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, y seleccionándose dicha opsonina entre proteínas o péptidos que se unen a partículas o células de modo que aumenta la susceptibilidad de dichas partículas o células a la fagocitosis.

18. Método según la reivindicación 17, caracterizado porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua inferior a 1 mg/ml.

potencial zeta (mV)

% CD14/Verde Oregón+