Nuevos derivados 1,2-difenileteno para el tratamiento de enfermedades inmunológicas.

Un compuesto de fórmula I, o sal de éste

en la que R1 es alquilo,

alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo,

R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en

a). H,

b). alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo,

c). Halo,

d). CN,

e). COOR6,

f). NR7R8,

g). S(O)2N R7R8,

h). COR9,

i). OR10,

j). S(O)nR11, n≥ 0-2,

k). grupo cíclico o heterocíclico;

R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en

a). H,

b). alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo,

c). Acilo;

R6 se selecciona de

a). H,

b). alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en

a). H,

b). alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo.

Nuevos derivados 1, 2-difenileteno para el tratamiento de enfermedades inmunológicas.

Antecedentes de la invención Se ha demostrado que los derivados de estilbeno tienen un amplio espectro de actividades y que están distribuidos ampliamente en la naturaleza como constituyentes naturales de las plantas. Existe un interés creciente en los derivados de estilbeno debido a un espectro de actividades que se han observado en algunos de los estilbenos naturales así como en algunos de los sintéticos. Las actividades incluyen actividad de antibiótico (Hu, K., et al., Canadian Journal of Microbiology, 1998, 44, 1072) , antileucémica (Mannila, et al., Phytochemistr y , 1993, 33, 813) carcinostática (EP 641. 767) e inhibidora de la proteína tirosina quinasa (Thakkar, K.; et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2950) . Con el aislamiento de 5- (2-feniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol de la especie bacteriana Photorhabdus, se ha diseñado y sintetizado una serie de sus análogos como agentes o ingredientes útiles para tratar la inflamación y psoriasis y para interferir con la proteína quinasa (Webster et al. WO 01/42231) .

WO 01/95859 A2 describe análogos heterocíclicos de compuestos difeniletileno que son eficaces en la disminución del nivel de glucosa sanguínea, insulina sérica, niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres.

WO 00/26167 A2 describe análogos bi-aromáticos de la vitamina D que son útiles en el campo de la dermatología, tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes.

EP 0 245 825 A1 se refiere a isoxazoles, pirazoles e isotiazoles sustituidos en 3, 5 que tienen actividad inhibidora de 5lipooxigenasa o ciclooxigenasa.

Está bien establecido que los linfocitos T (células T) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmunitaria. Las células T están muy asociadas con una amplia variedad de citoquinas tales como interleuquinas (IL) , factores de necrosis tumoral (TNF) , interferones (IFN) y colonia de granulocitos macrófagos. La activación y proliferación de las células T, y las citoquinas asociadas con ellas, median un amplio espectro de actividades fisiológicas en el sistema inmunológico y en la inflamación patogénica. Por ejemplo, los inhibidores de determinadas IL son potencialmente beneficiosos para las enfermedades predominantes de Th2, mientras que los inhibidores de IFN-y y TNFa son útiles para el tratamiento de enfermedades inmunológicas inducidas por Th1.

Los macrófagos con componentes muy importantes del sistema de defensa del huésped, pero también están implicados en el desarrollo del daño tisular durante la inflamación en algunas enfermedades humanas. Los antagonistas eficaces pueden boquear los síntomas subsiguientes (enrojecimiento de la piel, edema, dolor y disfunción) de la inflamación. La expresión de CD86, la producción de óxido nítrico y TNF-a son indicadores experimentales de la función de los macrófagos in vivo. La expresión de CD86 por las células presentadoras de antígeno incluyendo las células dendríticas, macrófagos y células B activadas es necesaria para la interacción con CD28 de las células T, que es necesario para que las células T se activen completamente. El óxido nítrico es un producto de los macrófagos microbiológicamente potente. TNF-a es una citoquina pro-inflamatoria importante en el reclutamiento y estimulación de las células inflamatorias.

Los neutrófilos predominan sobre otros tipos celulares en muchas variantes de afecciones inflamatorias agudas y crónicas. IL-8 es una quimioquina producida por los neutrófilos que además de ser quimiotáctica para los monocitos y otros leucocitos, también activa a los neutrófilos. La regulación a la baja de la generación de IL-8 por los neutrófilos puede representar un mecanismo de retrorregulación negativa que ayuda a controlar la actividad inflamatoria de los neutrófilos mediante la prevención de más reclutamiento y activación de los neutrófilos.

Algunas citoquinas median una respuesta inflamatoria e inmunológica amplia como resultado de infección o daño y/o otros factores. Otras citoquinas tienen funciones más específicas. La interacción compleja de estas múltiples diferentes funciones de las citoquinas con las células inmunitarias es esencial para la función inmunológica apropiada y óptima. La activación de las células T es frecuentemente el evento iniciador en muchas de las enfermedades inmunológicas, inflamatorias y autoinmunes. De acuerdo con esto, los compuestos que puedan interferir eficazmente con la formación de las citoquinas tienen utilidad en la prevención y tratamiento de los trastornos relacionados.

IL-2, una proteína de 15-kDa, es secretada por las células T después de la estimulación con el antígeno y se requiere para la capacidad de respuesta inmunitaria normal. IL-2 estimula la proliferación y activación de las células B y T y es una citoquina potente que puede dar lugar a la activación y proliferación celular. Los receptores de IL-2 se encuentran en las células B activadas, monocitos tratados con lipolisacárido y muchas células T. Los estudios clínicos han mostrado que la interferencia con la actividad de IL-2 suprime eficazmente la respuesta inmunitaria in vivo [T.A. Waldmann, Immunol. Today, 14, 270, (1993) ].

Una de las demás citoquinas es interleuquina-8 (IL-8) , que se ha mostrado que es una sustancia potente para iniciar y mantener las reacciones inflamatorias. IL-8 también se conoce con los nombres péptido activador de neutrófilos o péptido activador de neutrófilos derivado de monocitos. Atrae a los neutrófilos por quimiotaxis y desencadena la liberación de mieloperoxidasa. Se cree que IL-8 está asociada con enfermedades tales como psoriasis, reacciones alérgicas, afecciones reumáticas e inflamaciones de la piel y los pulmones.

IFN-y es un miembro de la familia de los interferones y se produjo originariamente después de la inducción mitogénica de linfocitos. IFN-y es secretado por células Th1 CD4+, células CD8, células T gamma/delta y células asesinas naturales activadas. Juega un papel en la activación de los linfocitos para aumentar los efectos anti-microbianos y anti-tumorales. Además, juega un papel en la regulación de la proliferación, diferenciación y respuesta de los subconjuntos de linfocitos. IFN-y es sintetizado por los linfocitos en respuesta a mitógenos e induce la expresión de antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Clase II. IFN-y promueve varios aspectos pro-inflamatorios de las respuestas inmunitarias incluyendo la regulación al alza de MHC. Para varias enfermedades autoinmunes, el proceso inflamatorio asociado con la enfermedad está asociado con una disponibilidad incrementada de IFN-y. IFN-y puede tener un fuerte impacto en la progresión o resolución de la enfermedad autoinmune, acciones que pueden ser específicas para una afección particular.

Los agentes que modulan las actividades de estas células y las actividades de las citoquinas asociadas son muy útiles para la ciencia y la medicina. Ahora hemos encontrado muchos compuestos estilbeno nuevos y hemos mostrado que estos compuestos nuevos tienen efecto en los linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y mastocitos y median una variedad de actividades inmunológicas e inflamatorias. De acuerdo con esto, la invención proporciona nuevos compuestos, su uso, composición farmacéutica y proceso para producir estos compuestos.

Resumen de la invención La invención proporciona nuevos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos de Fórmula I

en la que R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en a) . H, b) . alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo, c) . Halo, d) . CN, e) . COOR6, f) . NR7R8, g) . S (O) 2N R7R8, h) . COR9, i) . OR10, j) . S (O) nR11, n= 0-2, y k) . grupos cíclicos o heterocíclicos. R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y c) . Acilo. R6 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. R7 y R8 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. R9 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y c) . NR7R8. R10 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo y c) . Acilo. R11 se selecciona de a) . H y b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. Ar se selecciona de a) . fenilo con la condición de que R2 y R3 no pueden ser H simultáneamente. b) . anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene O, S y/o N y c) . anillo heterocíclico de seis miembros que contiene O, S y/o N. Ar se selecciona de a) . fenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, o sal de éste en la que R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo,

R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en a) . H, b) . alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo, c) . Halo, d) . CN,

e) . COOR6, f) . NR7R8, g) . S (O) 2N R7R8, h) . COR9, i) . OR10,

j) . S (O) nR11, n= 0-2, k) . grupo cíclico o heterocíclico;

R4 y R5 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo,

c) . Acilo;

R6 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo;

R7 y R8 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en 25 a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo;

R9 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo,

c) . NR7R8 ;

R10 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, c) . Acilo;

R11 se selecciona de a) . H, b) . alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo;

Ar se selecciona de a) . fenilo con la condición de que R2 y R3 no pueden ser H simultáneamente. b) . anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene O, S y/o N, c) . anillo heterocíclico de seis miembros que contiene O, S y/o N;

en la que la configuración del doble enlace es Z o E.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en: a) . H, b) . alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en: a) . CN, b) . COOR6, c) . COR9.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es alquilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R1 es isopropilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar se selecciona de a) . anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene O, S y/o N, b) . anillo heterocíclico de seis miembros que contiene O, S y/o N.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 en el que Ar es tiofeno o furano.

8. Un compuesto de fórmula I seleccionado de: 5- (1-Bencil-2-feniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 5-[1- (4-Metilbencil) -2- (4-metilfenil) etenil]-2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 5-[1- (3-Fluorobencil) -2- (3-fluorofenil) etenil]-2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 5-[1- (3, 5-Difluorobencil) -2- (3, 5-difluorofenil) etenil]-2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 5- (1-Metil-2-feniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 2- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) -3-fenilpropenilnitrilo; 2- (3, 5-Dihidroxi-4-i-propilfenil) -3-fenilpropenilnitrilo; 5- (2, 2-Difeniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 3- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) -2-fenilpropenilnitrilo; 3- (3, 5-Dihidroxi-4-i-propilfenil) -2-fenilpropenilnitrilo; 1- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) -2-fenilpropeno; 5- (2-Metil-2-feniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol; 2-[2- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) etenil]piridina;

Hidrocloruro de 2-[2- (3, 5-dihidroxi-4-i-propilfenil) etenil]piridina; 2-[2- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) etenil]tiofeno; 2-i-Propil-5- (2-tiofeno-2-iletenil) -1, 3-bencenodiol; 2-[2- (3, 5-Dimetoxi-4-i-propilfenil) etenil]furano;

Diacetato de 5- (2-metil-2-feniletenil) -2-i-propil-1, 3-bencenodiol; Ácido 2- (3, 5-dihidroxi-4-i-propilfenil) -3-fenilpropenoico; Ácido 3- (3, 5-dihidroxi-4-i-propilfenil) -2-fenilpropenoico.

º. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 o sal de éste y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

1º. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 8 o sal de éste y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 para uso en terapia.

12. Un compuesto de la reivindicación 8 para uso en terapia.

13. El uso de un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento

para el tratamiento de un trastorno que comprende la modulación de las células T, neutrófilos, macrófagos y las citoquinas asociadas.

14. El uso de la reivindicación 13 para el tratamiento de un trastorno que comprende afecciones inmunológicas, inflamatorias y auto-inmunes.