Nuevas imidazoquinolinas sustituidas.

Compuesto de fórmula I:

en la que

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en:

- H, alquilo, alquinilo, arilo, alcoxi, heterociclilo y heteroarilo,en el que alquilo, alquinilo, arilo, alcoxi, heterociclilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno omás sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: -H, -OH, halógeno, -CON(R4)2, -N(R4)2, -CO-alquilo C1-10, -CO-O-alquilo C1-10, -N3, arilo y heterociclilo, siendo cada R4independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-10, -alquil C1-10-arilo o arilo,A es alquilo C1-C6,

B es -N(R2)(R3),

R2 es -(CO)-R5,

R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en:

alquilo, incluido los grupos de cadena lineal y ramificada y los grupos cíclicos, alquinilo, arilo, heterociclilo yheteroarilo,

cada uno de los cuales puede encontrarse no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadosde entre el grupo que consiste en -H, -OH, halógeno, -CN, -NO2, -COOH, -SH, -CO-alquilo C1-6, -CO-O-alquiloC1-6, -N3, arilo, heterociclilo, -CO-arilo o -CO-heterociclilo,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en:

alquenilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo,

en el que alquenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos conuno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alcoxi, halógeno,-OH, -N3,

trifluorometilo, -alquil-arilo, -O-alquil-arilo, -CO-arilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CO-heteroarilo, -CO-Oalquilo,-CO-N-alquilo, -CO-N-arilo,

o solvatos, sales, N-óxidos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, o combinacionesde los mismos.

Nuevas imidazoquinolinas sustituidas.

Campo de la invención La invención se refiere a derivados imidazoquinolinas y a composiciones farmacéuticas que contiene los derivados de imidazoquinolina. Los derivados de imidazoquinolina resultan útiles como agonistas de los receptores de tipo toll/activadores de RTT7.

Antecedentes de la invención Los receptores de tipo toll (RTT) que actualmente comprenden una familia génica de 10 receptores con diferentes especificidades son parte del sistema de reconocimiento de patrones de patógenos celulares, que ha evolucionado para la defensa frente a una diversidad de infecciones (bacterias, virus, hongos) . La activación de los RTT conduce a respuestas de citoquinas, por ejemplo con la liberación de interferones y la activación de células inmunológicas específicas. La expresión funcional de los RTT seleccionados en tejidos es muy diferente. Parte de los receptores se localiza en la superficie celular, tal como RTT4 (estimulado por el lipopolisacárido (LPS) de E. coli) , por ejemplo sobre células epiteliales, o los RTT3, 7, 8 y 9, localizados en membranas endosómicas en determinadas células inmunológicas. Todos ellos son activados por ácidos nucleicos, aunque reconocen diversos tipos de ellos. Por ejemplo, RTT9 resulta activado por el ADN de cadena sencilla que contiene subsecuencias CpG; RTT7 y 8 resultan activados por ARN de cadena sencilla y RTT3 resulta activado por ARN de doble cadena.

Se han identificado algunos agonistas de RTT7 y RTT8 de molécula pequeña (SMOL) . Estos agonistas pueden clasificarse en moléculas de tipo purina, tales como 7-tia-8-oxoguanosina (TOG, isatoribina) o la imidazoquinolina imiquimod. El imiquimod hasta el momento es el único agonista de RTT definitivo autorizado, comercializado por 5% crème (por Aldara) . Genera una eliminación a 5 años en aproximadamente el 80% de los casos de carcinoma superficial de células basales, que es el cáncer más frecuente globalmente. El imiquimod activa RTT7. La expresión funcional de RTT7 aparentemente se encuentra restringida a determinadas células inmunológicas, es decir, en el ser humano hasta el momento sólo las células dendríticas plasmacitoides, las células B y probablemente los eosinófilos es conocido que resultan activados por los agonistas de RTT7.

Durante varios años se realizan grandes esfuerzos en todo el mundo por explotar la fuerte activación inmunológica inducida por los agonistas de RTT7, 8 o 9 para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la inmunoterapia del cáncer ha experimentado una larga historia de fracasos. Sin embargo, en los últimos años el conocimiento de la vigilancia inmunológica del cáncer y de las funciones de subgrupos de células inmunológicas ha mejorado drásticamente. Los agonistas de RTT7 o RTT9 se encuentran en desarrollo clínico para monoterapias o terapias de combinación del cáncer, o como adyuvante de vacuna.

El enfoque de agonistas de RTT para la inmunoterapia del cáncer es diferente de los esfuerzos anteriores utilizando, por ejemplo, citoquinas, interferones o vacunas monovalentes. La activación inmunológica mediada por agonistas de RTT es pleiotrópica a través de determinadas células inmunológicas (principalmente células dendríticas y células B, posteriormente otras células) , que generan respuestas inmunológicas innata y adaptativa. Además, no sólo se inducen interferones, sino conjuntamente las muchas y diferentes isoformas, y no sólo células NK de tipo 1 (alfa, beta) sino también (indirectamente) las de tipo II (células NK gamma) . Por lo menos para la aplicación local, Aldara ha proporcionado una prueba de concepto notable. Demuestra que los antígenos liberados por los tumores y la terapia inmunológica pueden funcionar en principio para indicaciones de cáncer, e incluso en monoterapia. Sin embargo, para una administración sistémica, el POC clínico para los agonistas de RTT7 o RTT9 todavía está pendiente, encontrándose ambos en estadio de ensayo clínico. Para los cánceres avanzados y la aplicación sistémica (preferentemente por vía de administración s.c. o i.v.) , aparentemente resulta claro que dichos agonistas de RTT deben combinarse con otras terapias.

En el caso de estadios más tempranos del cáncer, la situación podría ser diferente. La metástasis tumoral es un aspecto más grave del desarrollo tumoral en los pacientes, principalmente porque los tumores se detectan demasiado tarde, cuando ya se ha producido la metástasis. Entre las terapias tumorales establecidas se incluyen principalmente fármacos citotóxicos con ventanas terapéuticas bastante delimitadas. Por lo tanto, para el tratamiento en estadios tumorales más tempranos, cuando la supresión de la expansión metastásica todavía podría resultar posible, la necesidad es alta de nuevas terapias con buena tolerancia y seguridad.

La activación del sistema inmunológico y en particular la activación de la señalización de receptores de tipo toll (RTT) ofrece nuevos enfoques prometedores. Algunos oligos CpG agonistas de RTT9 como H2006 o H1826, y agonistas de RTT7 como el derivado de guanosina isatoribina o un derivado del imiquimod han sido sometidos a ensayo en el modelo de metástasis pulmonar Renca murino de los presentes inventores. Todas las moléculas sometidas a ensayo suprimieron prácticamente por completo la aparición de metástasis pulmonares con buena tolerancia.

Lo expuesto anteriormente proporciona un argumento convincente para el desarrollo clínico de dichas moléculas para la supresión de las metástasis de cáncer y apunta a la posibilidad de la aplicación sistémica de estos fármacos. Sin embargo, los agonistas de RTT7 de tipo SMOL presentan la ventaja de una síntesis establecida y económica en comparación con los agonistas de RTT9 de tipo ácido nucleico, y resultan adecuados para la aplicación tópica.

La patente US nº B-6.573.273 describe compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad urea, tiourea, acilurea, sulfonilurea o carbamato.

La patente US nº B-6.677.349 describe compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen 10 funcionalidad sulfonamida en la posición 1. Se afirma que resultan útiles como inmunomoduladores.

La patente US nº A-2003/0144283 y el documento WO nº A-00/76505 describen compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad amida en la posición 1. Se afirma que los compuestos resultan útiles como inmunomoduladores.

El documento WO nº A-2005/051324 describe sistemas de anillos imidazoquinolina, piridina y naftiridina sustituidos en la posición 1 con oxima o una funcionalidad N-óxido especial. Se afirma que los compuestos resultan útiles como inmunomoduladores.

Sumario de la invención Las moléculas pequeñas, en particular los derivados imidazoquinolinas-4-amina se ha encontrado que son activadores de RTT7 de alta potencia. Estos derivados imidazoquinolina presenta propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas favorables. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona compuestos que se ha encontrado que son activadores de RTT7 y que se definen mediante la fórmula I de estructura general:

en la que R1, A y B se definen posteriormente.

Los compuestos de fórmula I resultan útiles como activadores de RTT7.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de compuesto de fórmula I.

Además, se describen métodos de síntesis de compuestos de fórmula I.

Descripción de las figuras Figura 1 muestra el efecto de la cloroquina sobre la inducción de citoquinas por parte de agonistas de RTT en células PCIR-1. Se midió la expresión de ARNm de IL8 mediante PCR TaqMan tras incubar las células durante 16 horas con H2006, LPS o Resiquimod solo y en combinación con cloroquina.

Figura 2 muestra la cascada de cribado de agonistas de RTT. 45 Figura 3 muestra la inducción de ARNm de citoquinas en hPBMC tratadas con 3- (acetil[4- (4-amino-2-etil-1Himidazo[4, 5-c]quinolín-1-il) butil]amino}-2, 5-anhidro-1, 3, 4-trideoxipentitol (Ejemplo III, ago 1 de RTT) .

Figura 4 muestra estudios con compuestos de referencia en el modelo de metástasis pulmonar Renca (Leja A.,

Hofmann H.P., Maier T., Drache D., Grebe C., Fischer S., Gimmnich P., Sanders K., Gekeler V. Metastasis of murine Renca kidney cancer cells to the lungs of Balb/c mice is strongly suppressed by TLR9 or TLR7 agonists. Resumen nº 3552, Proc. Am. Cancer Res. 48, 2007) , TOG=7-tia-8ºxoguanosina; IMDZQ=derivado imidazoquinolina) . En particular se trataron ratones Balb/c hembra (n=10) durante 4 días consecutivos desde el día 1 o el día 8 tras la inyección de células tumorales 55... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: 10

-H, alquilo, alquinilo, arilo, alcoxi, heterociclilo y heteroarilo,

en el que alquilo, alquinilo, arilo, alcoxi, heterociclilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: -H, -OH, halógeno, -CO15 N (R4) 2, -N (R4) 2, -CO-alquilo C1-10, -CO-O-alquilo C1-10, -N3, arilo y heterociclilo, siendo cada R4 independientemente seleccionado de entre el grupo que consiste en -H, alquilo C1-10, -alquil C1-10-arilo o arilo,

A es alquilo C1-C6,

B es -N (R2) (R3) ,

R2 es - (CO) -R5,

R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en:

alquilo, incluido los grupos de cadena lineal y ramificada y los grupos cíclicos, alquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo,

cada uno de los cuales puede encontrarse no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 30 de entre el grupo que consiste en -H, -OH, halógeno, -CN, -NO2, -COOH, -SH, -CO-alquilo C1-6, -CO-O-alquilo C1-6, -N3, arilo, heterociclilo, -CO-arilo o -CO-heterociclilo,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en:

alquenilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo,

en el que alquenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -H, alquilo, alquenilo, alcoxi, halógeno, -OH, -N3,

trifluorometilo, -alquil-arilo, -O-alquil-arilo, -CO-arilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CO-heteroarilo, -CO-Oalquilo, -CO-N-alquilo, -CO-N-arilo,

o solvatos, sales, N-óxidos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones 45 de los mismos.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es alquinilo o alcoxi.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es heterociclilo, que puede encontrarse no

sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, halógeno y -OH.

4. Compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en dioxo-tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piridina, tetrahidropiranilo y

azabiciclooctanilo, cada uno de los cuales puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo que comprende halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo o combinaciones de los mismos.

5. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es alquilo, preferentemente etilo.

6. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es alquilo, preferentemente 5 metilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

N-[4- (4-amino-2-etil-1H-imidazo-[4, 5-c]quinolín-1-il) butil]-N- (1, 1-dioxidotetrahidro-3-tienil) acetamida,

N-[4- (4-amino-2-etil-1H-imidazo-[4, 5-c]quinolín-1-il) butil]-N- (1-metil-1-oxidopiperidín-4-il) acetamida, 3-{acetil[4- (4-amino-2-etil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolín-1-il) butil]amino}-2, 5-anhidro-1, 3, 4-trideoxipentitol, N-[4- (4-amino-2-etil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolín-1-il) butil]-N- (1-bencil-2-metil-1-oxidopirrolidín-3-il) acetamida,

o solvatos, sales, N-óxidos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de 15 los mismos.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su utilización como medicamento.

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I 20 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende una cantidad del compuesto de fórmula I, o solvatos, sales, N-óxidos o estereisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos, suficiente para proporcionar una dosis de entre aproximadamente 100 ng/kg y aproximadamente 50 mg/kg,

preferentemente de entre aproximadamente 10 μg/kg y aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad vírica o neoplásica.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición faramcéutica según la reivindicación 9 o 10, para su utilización en el tratamiento de un cáncer seleccionado de entre el grupo que comprende cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejidos blandos, testículo,

estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad no de Hodgkin, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T, síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y malignidades asociadas al SIDA.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10, para su utilización en el tratamiento de una afección médica seleccionada de entre el grupo que comprende las verrugas genitales; las verrugas comunes; las verrugas plantares; la hepatitis B; la hepatitis C; el herpes simplex de tipos I y II; Molluscum contagiosum; VIH, VCM, VZV; las neoplasias intraepiteliales, incluyendo la neoplasia intraepitelial cervical, el papilomavirus humano (VPH) y las neoplasias asociadas; las enfermedades 45 fúngicas, incluyendo Candida, o Aspergillus y la meningitis criptocócica; las enfermedades neoplásicas, incluyendo el carcinoma de células basales; la leucemia de células pilosas, el sarcoma de Kaposi, el carcinoma de células renales; el carcinoma de células escamosas, la leucemia mielógena, el mieloma múltiple; el melanoma, el linfoma no de Hodgkin, el linfoma cutáneo de células T y otros cánceres; las enfermedades parasitarias, incluyendo Pneumocystis carnii, la cristosporidiosis, la histoplasmosis, la toxoplasmosis, la infección por tripanosomas y la 50 leishmaniasis; las infecciones bacterianas, incluyendo la tuberculosis y Mycobacterium avium; el eccema; la eosinofilia; la trombocitemia esencial; la lepra; la esclerosis múltiple; el síndrome de Ommen; el lupus discoidal; la enfermedad de Bowen; la papulosis bowenoide; y las enfermedades atópicas, incluyendo la dermatitis atópica; el asma; la alergia; la rinitis alérgica; el lupus sistémico eritematoso; las enfermedades fúngicas recurrentes, la periodontitis y la infección por Chlamidia; o para su uso como vacuna adyuvante para la inmunidad mediada por

células; o para su uso para incrementar o estimular la cicatrización de heridas, incluyendo las heridas crónicas.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la utilización en la preparación de un medicamento.