Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.

Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,

y

(b) una estatina, seleccionada de rosuvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a una nueva combinación farmacéutica.

Antecedentes y técnica anterior

Las enfermedades cardiovasculares, tales como la enfermedad coronaria y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte, incapacidad y gasto sanitario, particularmente en los países industrializados. Estas enfermedades son a menudo secuelas directas de la aterosclerosis, una afección multifactorial que preferentemente se desarrolla en sujetos que fuman y / o presentan factores de riesgo como hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, niveles plasmáticos elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.

Las lesiones ateroscleróticas (o placas) a menudo se desarrollan durante varios años y a veces décadas. Los procesos patológicos tales como la acumulación de colesterol en la pared arterial, formación de células espumosas, inflamación y proliferación celular normalmente están implicados.

Los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) , LDL, colesterol total y triglicéridos son todos indicadores que determinan el riesgo de desarrollar aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, tales como enfermedades de la arteria coronaria (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, etc.) , apoplejía (incluyendo accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio) y enfermedad oclusiva arterial periférica.

Los pacientes con niveles altos de colesterol total y / o triglicéridos tienen un riesgo significativo, con independencia de si tienen o no también un nivel de HDL favorable. Pacientes con niveles normales de colesterol total pero niveles bajos de HDL también tienen mayor riesgo. Recientemente, también se ha observado que el nivel de riesgo de enfermedades cardiovasculares asociado con niveles altos de apolipoproteína B (ApoB, que transporta lípidos en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y LDL) , y / o bajos niveles de apolipoproteína AI (ApoA-I, que transporta lípidos en HDL) , es extremadamente elevado.

Los medicamentos que reducen los niveles de LDL en suero pueden reducir la acumulación de placas ateroscleróticas, y pueden reducir (a largo plazo) el riesgo de ruptura de placa asociada a complicaciones tromboembólicas. Existen varios tipos de medicamentos que pueden ayudar a reducir los niveles de colesterol en sangre. Los más comúnmente prescritos son los inhibidores de la hidroximetilglutaril-Co A (HMG-CoA) reductasa (definidos conjuntamente en lo sucesivo, con independencia de su nombre genérico, como "estatinas") , incluyendo simvastatina y atorvastatina. Estos medicamentos bloquean directamente la formación de colesterol en el hígado y reducen así el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Otras categorías de medicamentos prescritos incluyen resinas (tales como colestiramina y colestipol) , que actúan uniéndose a los ácidos biliares, lo que hace que el hígado produzca más de estos últimos, y consumiendo colesterol en el proceso. Además se ha descrito que la vitamina B niacina en dosis altas reduce los niveles de triglicéridos y LDL, además de aumentar los niveles de HDL. Los fibratos (como gemfibrozil y fenofibrato) son conocidos por reducir los niveles de triglicéridos y pueden aumentar los niveles de HDL.

La introducción de medicamentos para bajar el colesterol como las estatinas ha reducido significativamente la mortalidad por enfermedad coronaria y apoplejía. Sin embargo, estos fármacos tienen la desventaja de que no son igualmente eficaces en todos los pacientes y se sabe que tienen ciertos efectos secundarios (por ejemplo, cambios en la función hepática, miopatía y rabdomiolisis) , y la aterosclerosis sigue siendo una causa importante de muerte y discapacidad. De hecho, un reciente artículo de revista (Briel et al, JAMA, 295, 2046 (2006) ) sugiere que las estatinas no reducen los episodios cardiovasculares graves durante los cuatro primeros meses de tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos.

Por lo tanto, existe una necesidad clínica real de tratamientos más seguros y / o más eficaces para la aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, particularmente en aquellos pacientes con síndromes coronarios agudos.

Pemirolast es un fármaco anti-alérgico activo por vía oral que se utiliza para tratar enfermedades como el asma, rinitis alérgica y conjuntivitis. Véase, por ejemplo, la patente U.S. N º 4.122.274, la Solicitudes de Patente Europea EP 316 174 y EP 1 285 921, Yanagihara et al, Japanese Journal of Pharmacology, 51, 93 (1989) y Drugs of Today, 28, 29 (1992) . El fármaco se comercializa actualmente en, por ejemplo Japón como la sal de potasio.

Se han publicado estudios que se refieren al uso potencial de pemirolast en la prevención de reestenosis (Miyazawa et al, J Cardiovasc. Pharmacol., 30, 157 (1997) y Ohsawa et al, Am. Heart J., 136, 1081 (1998) y J. Cardiol. 42, 13 (2003) ) . Véase también la Solicitud de Patente Europea EP 766 693, que describe que pemirolast exhibe un efecto inhibidor sobre la proliferación de células de músculo liso vascular.

La solicitud de patente US 2006/0024365 describe formas duales de dosificación farmacéutica de retardo que comprenden ingredientes activos de dosis elevada con alta solubilidad de liberación modificada en combinación con ingredientes activos de liberación inmediata de dosis bajas. Una amplia variedad de fármacos, incluyendo algunos de los mencionados aquí, se enumeran como posibles candidatos para el ingrediente activo de dosis baja.

La solicitud de patente US 2007/0014733 A1 divulga composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares que comprenden metabolitos de nebivolol. Varios compuestos activos, incluyendo algunos de los mencionados aquí, se encuentran entre los muchos ingredientes activos que pueden estar combinados con dichos metabolitos en tales composiciones.

La solicitud de patente US 2006/0148830 A1 divulga nuevos antagonistas del receptor de LPA (y especialmente el receptor EDG-2) para su uso en, entre otro, trastornos del sistema urinario, inflamación, etc. Ciertos compuestos activos, incluyendo algunos de los mencionados aquí, se mencionan por separado entre los diferentes ingredientes activos que se pueden combinar con tales compuestos nuevos.

La solicitud de patente US 2006/0084695 describe inhibidores de la MAP quinasa y / o de la HMG-CoA reductasa para su uso en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, como la aterosclerosis y similares.

Finalmente, la solicitud de patente US 2005/0181023 A1 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden pemirolast para su uso en la inhibición o prevención de adherencias entre superficies de tejido y / o de órganos.

El uso de los productos de combinación comprende, específicamente, pemirolast y una estatina no se divulga específicamente en ninguno de los documentos mencionados anteriormente. Además, el uso de tales productos de combinación en el tratamiento de aterosclerosis y trastornos cardiovasculares asociados, especialmente en los pacientes con síndrome coronario agudo, no se divulga en ninguno de estos documentos.

Descripción de la invención [0018] Según la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y

(b) una estatina, seleccionada entre rosuvastatina y atorvastatina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable,

cuyos productos de combinación se referirán en lo sucesivo como "los productos de combinación según la invención".

El término "una estatina" incluye una o más estatinas. Los términos "estatina" e "inhibidor de la ΗMG-CoA reductasa" se emplean como sinónimos en el contexto de la presente invención.

Por tanto, las estatinas incluyen rosuvastatina (por ejemplo, Crestor®) y atorvastatina (por ejemplo, Lipitor ®, Torvast ®) . Particularmente, las estatinas preferidas incluyen rosuvastatina y, especialmente, atorvastatina.

Sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Estas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un ingrediente activo con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, en vacío, por liofilización o por filtración) . Las sales también pueden prepararse mediante... [Seguir leyendo]

1. Un producto de combinación que comprende:

(a) pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y

(b) una estatina, seleccionada de rosuvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

2. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprende una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; una estatina seleccionada de rosuvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y atorvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un producto de combinación como se reivindica en la Reivindicación 1, que comprende un kit de partes que comprende componentes:

(A) una formulación farmacéutica que incluye pemirolast, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y

(B) una formulación farmacéutica que incluye una estatina seleccionada entre rosuvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable y atorvastatina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, mezclada con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,

cuyos componentes (A) y (B) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjunta con el otro.

4. Un método para fabricar un kit de partes comose define en la Reivindicación 3, cuyo método comprende poner un componente (A) en asociación con un componente (B) haciendo así a los dos componentes adecuados para la administración conjunta de cada uno con el otro.

5. Un kit de partes que comprende:

(I) uno de los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 3; junto con

(II) instrucciones para usar ese componente de forma conjunta con el otro de los dos componentes.

6. Un producto de combinación como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 o 5, en el que la estatina no se emplea en forma de una estatina lactona.

7. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 3 o la Reivindicación 5 (como dependiente de la Reivindicación 3) , en el que los componentes (A) y (B) son adecuados un uso secuencial, separado y / o simultáneo en el tratamiento de una trastorno inflamatorio.

8. El uso de un producto de combinación como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

9. Un producto de combinación como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6, para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

10. El uso de los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 3, o la Reivindicación 7 (como dependiente de la Reivindicación 3) , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo procedimiento comprende administrar dichos componentes (A) y (B) a un paciente conjuntamente uno con otro en una terapia de combinación para tratar el trastorno inflamatorio.

11. Los componentes (A) y (B) como se define en la Reivindicación 3, o la Reivindicación 7 (como dependiente de la Reivindicación 3) para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, cuyo tratamiento comprende administrar dichos componentes (A) y (B) a un paciente en conjunción entre sí en terapia de combinación para tratar el trastorno inflamatorio.

12. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 7, o un uso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 11, en el que el trastorno se selecciona de migraña, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico o colitis ulcerosa.

13. Un kit de partes como se reivindica en la Reivindicación 7, o un uso como se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 11, donde el trastorno es aterosclerosis o un trastorno cardiovascular asociado.

14. Un kit de partes o el uso como se reivindica en la Reivindicación 13, en el que el trastorno es aterosclerosis.

15. Un kit de partes o uso como se reivindica en la Reivindicación 13, en el que el trastorno cardiovascular asociado con aterosclerosis se selecciona de un aneurisma de aorta, arteriosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad coronaria, ruptura y / o inestabilidad de la placa o ateroma,

enfermedad vascular, enfermedad arterial, una enfermedad isquémica, isquemia y apoplejía.

16. Un kit de partes o el uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en el que el trastorno cardiovascular es un aneurisma aórtico.

17. Un kit de partes o el uso como se reivindica en la Reivindicación 15, en el que la enfermedad de arteria coronaria se selecciona de angina de pecho, infarto de miocardio y ataque al corazón; la enfermedad coronaria se selecciona

de una enfermedad cardiaca y una enfermedad del corazón, y / o la apoplejía se selecciona de accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio.

18. Un kit de partes o uso como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 17, en el que el paciente tiene un síndrome coronario agudo.

19. Un producto de combinación como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 a 7, o 11 a

18, un método como el reivindicado en la Reivindicación 4, o un uso como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 18, en el que la estatina es rosuvastatina , o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable 20. Un producto de combinación como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 a 7, o 11 a 18, un método como el reivindicado en la Reivindicación 4, o un uso como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 18, en el que la estatina es atorvastatina , o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.