Mineralización dental.

Uso de un agente de ruptura de proteínas en la fabricación de una primera composición y el uso de fosfato decalcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato fluoruro de calcio amorfo (ACFP) en la fabricación de una segundacomposición,

usándose las composiciones primera y segunda para mineralizar un esmalte dental, en el que laprimera composición se aplica al esmalte dental antes que la segunda composición.

Mineralización dental

La presente invención se refiere a la mineralización de una superficie dental, en particular el esmalte de los dientes. En otro aspecto, se refiere a la mineralización de lesiones hipomineralizadas (incluidas lesiones subsuperficiales) en el esmalte de los dientes provocadas por caries dental, erosión dental y fluorosis.

Antecedentes Las causas comunes de lesiones hipomineralizadas son la caries y la fluorosis.

La caries dental se inicia por la desmineralización de tejido duro de los dientes, habitualmente por ácidos orgánicos producidos por la fermentación del azúcar alimentario por bacterias odontopatógenas de la placa bacteriana. La caries dental sigue siendo un problema de salud pública importante. Además, las superficies de diente reparadas pueden ser susceptibles a caries dentales adicionales alrededor de los márgenes de la reparación. A pesar de que la prevalencia de la caries dental ha disminuido con el uso de flúor en la mayoría de los países industrializados, la enfermedad sigue siendo un problema de salud pública importante. La corrosión o erosión dental es la pérdida de mineral del diente por ácidos alimentarios o regurgitados. La hipersensibilidad dental se debe a túbulos dentinarios expuestos por la pérdida de la capa mineralizada protectora, el cemento. El sarro es la acumulación de minerales de fosfato de calcio sobre la superficie del diente. Todas estas afecciones, la caries dental, la erosión dental, la hipersensibilidad dental y el sarro, son por lo tanto desequilibrios de la cantidad de fosfatos de calcio.

La fluorosis del esmalte (manchas) se conoce desde hace casi un siglo, aunque el papel etiológico del flúor no se identificó hasta 1942 (Black y McKay, 1916) . El aspecto característico de la fluorosis se puede diferenciar de otras alteraciones del esmalte (Fejerskov et al., 1991) . Las características clínicas de las lesiones fluoróticas del esmalte (LFE) representan un espectro continuo que va desde líneas opacas finas que rodean los periquimatos, a esmalte calcáreo blanco (Fejerskov et al., 1990; Giambro et al., 1995) . La presencia, de una superficie externa de esmalte altamente mineralizada de forma comparativa y una subsuperficie hipomineralizada en la lesión fluorótica simula la lesión cariada de "mancha blanca" del esmalte inicial (Fejerskov et al., 1990) . Con el aumento de la gravedad, aumentan tanto la profundidad de esmalte implicado en la lesión como el grado de hipomineralización (Fejerskov et al., 1990, Giambro et al., 1995) . El desarrollo de la fluorosis depende en gran medida de la dosis, la duración y el momento de la exposición a flúor (Fejerskov et al., 1990, Fejerskov et al., 1996; Aoba y Fejerskov, 2002) y se cree que está relacionado con concentraciones altas de flúor en suero. También se pueden formar lesiones de "mancha blanca" calcáreas en dientes en desarrollo en niños tal como después de tratamiento con antibióticos o fiebre. Las lesiones de este tipo indican zonas de hipomineralización del esmalte del diente.

En función de la gravedad de la lesión, se ha tratado clínicamente la fluorosis mediante reemplazo reparador o microabrasión del esmalte externo (Den Besten y Thariani, 1992; Fejerskov et al., 1996) . Estos tratamientos no son satisfactorios porque implican reparaciones o retirada de tejido del diente. Lo que se desea es un tratamiento que mineralice el esmalte hipomineralizado para producir una estructura y un aspecto naturales.

Se ha mostrado que complejos específicos de fosfopéptidos de caseína y fosfato de calcio amorfo ("CPP-ACP", comercialmente disponibles como Recaldent™) remineralizan lesiones de superficie de esmalte in vitro e in situ (Reynolds, 1998; Shen et al., 2001; Reynolds et al., 2003) .

El documento WO 98/40406 a nombre de The University of Melbourne describe complejos de fosfopéptido de caseína-fosfato de calcio amorfo (CPP-ACP) y complejos de fosfato de fluoruro de calcio amorfo estabilizado con CPP (CPP-ACFP) que se han producido a pH alcalino. Se ha mostrado que los complejos de este tipo evitan la desmineralización del esmalte y promueven la remineralización de lesiones de superficie de esmalte en modelos de caries in situ animales y humanos (Reynolds, 1998) .

Los CPP que son activos en la formación de los complejos lo son tanto si forman parte de una proteína caseína de longitud completa como si no. En la patente de EE. UU. N.º 5.015.628 se especifican ejemplo de (CPP) activos que se pueden aislar después de la digestión tríptica de caseína de longitud completa e incluyen cs1-caseína Bos X-5P (f59-79) [1], 1-caseína Bos X-4P (f1-25) [2], cs2-caseína Bos X-4P (f46-70) [3] y cs2-caseína Bos X-4P (f1-21) [4] como siguen:

[1]

Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser (P) -lle-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn- Ser (P) -Val-Glu-Gln-Lys79 cs1 (59-79)

[2]

Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-lle-Val-Glu-Ser (P) -Leu-Ser (P) - Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg25 1 (1-25)

[3]

Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-lle-Gly-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser (P) - Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 cs2 (46-70)

[4]

Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser-lle-lle-Ser (P) - Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21 cs2 (1-21)

El acceso de iones mineralizantes al esmalte del diente puede estar limitado en muchos casos por la capa de proteínas salivales que se forma sobre la superficie del esmalte, denominada la película. Las proteínas de la película también se pueden acumular en lesiones subsuperficiales del esmalte, inhibiendo de este modo la mineralización de estas lesiones. Este tipo de acumulaciones de proteínas se pueden decolorar con el tiempo, dejando manchas antiestéticas en el diente. En consecuencia, existe la necesidad de eliminar estas proteínas para eliminar la decoloración y evitar las limitaciones del acceso al esmalte de los iones remineralizantes. Para superar estas y otras limitaciones de tratamientos conocidos, se ha llevado a cabo la investigación con este fin.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a la remineralización de una superficie o subsuperficie dental, que incluye poner en contacto la superficie dental con un agente de ruptura de proteínas y poner en contacto la superficie dental con fosfato de calcio amorfo (ACP) o fosfato de fluoruro de calcio amorfo (ACFP) estabilizados. Preferentemente, la superficie dental es esmalte dental. En una realización la superficie dental es una lesión en el esmalte, tal como una lesión provocada por caries, erosión dental o fluorosis.

La mineralización de superficies dentales se pude potenciar significativamente por la ruptura de proteínas de la película de la superficie dental antes de la aplicación de un material remineralizante, tal como ACP y/o ACFP estabilizados. En particular, se ha descubierto que la mineralización del esmalte mediante formas solubles estabilizadas de ACP (CPP-ACP) y ACFP (CPP-ACFP) se potencia por el pretratamiento de la superficie de esmalte con un agente de ruptura de proteínas tal como un blanqueador alcalino.

Preferentemente, el ACP y/o ACFP está estabilizado con fosfopéptido (PP) . Preferentemente, el fosfopéptido (como se define más adelante) es un fosfopéptido de caseína.

En una realización preferente el ACP y/o ACFP está en forma de un complejo de ACP y/o ACFP estabilizado con un fosfopéptido de caseína.

Preferentemente, la fase del ACP es predominantemente una fase básica, en la que el ACP comprende predominantemente las especies Ca2+, PO43- y OH-. La fase básica de ACP puede tener la fórmula general [Ca3 (PO4) 2]x[Ca2 (PO4) (OH) ] donde x º 1. Preferentemente, x = 1-5. Más preferentemente, x = 1. Preferentemente, los dos componentes de la fórmula están presentes en proporciones iguales. En consecuencia, en una realización, la fase básica de ACP tiene la fórmula Ca3 (PO4) 2Ca2 (PO4) (OH) .

Preferentemente, la fase del ACFP es predominantemente una fase básica, en la que el ACFP comprende predominantemente las especies Ca2+, PO43- y F-. La fase básica de ACFP puede tener la fórmula general [Ca3 (PO4) 2]x[Ca2 (PO4) F]y donde x º 1 cuando y = 1 o donde y º 1 cuando x = 1. Preferentemente, y = 1 y x = 1-3. Más preferentemente, y = 1 y x = 1. Preferentemente, los dos componentes de la fórmula están presentes en proporciones iguales. En consecuencia, en una realización, la fase básica de ACFP tiene la fórmula Ca3 (PO4) 2Ca2 (PO4) F.

En una realización, el complejo de ACP consiste esencialmente en fosfopéptidos, iones calcio, fosfato e hidróxido, y agua.

En una realización, el complejo de ACFP consiste esencialmente en fosfopéptidos,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente de ruptura de proteínas en la fabricación de una primera composición y el uso de fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato fluoruro de calcio amorfo (ACFP) en la fabricación de una segunda composición, usándose las composiciones primera y segunda para mineralizar un esmalte dental, en el que la primera composición se aplica al esmalte dental antes que la segunda composición.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el esmalte dental incluye una lesión.

3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la lesión está provocada por caries dental, erosión dental o fluorosis.

4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ACP y/o ACFP es fosfopéptido-estabilizado.

5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el fosfopéptido es un fosfopéptido de caseína.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ACP o ACFP está en fase básica.

7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente de ruptura de proteínas se selecciona de uno o más del grupo que consiste en un blanqueante, un detergente, un agente caotrópico, una proteasa y una mezcla de proteasas.

8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el blanqueante es hipoclorito de sodio o un blanqueante de peróxido de carbamida.

9. Uso de un agente de ruptura de proteínas en la fabricación de una primera composición y el uso de fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) o fosfato fluoruro de calcio amorfo (ACFP) en una fabricación de una segunda composición, usándose las composiciones primera y segunda para el tratamiento y/o la prevención de uno o más de caries dental, deterioro del diente, erosión dental y fluorosis, en el que la primera composición se aplica a una superficie dental antes que la segunda composición.

10. Un kit para el tratamiento o la prevención de uno o más de caries dental, fluorosis y erosión dental incluidos (a) un agente de ruptura de proteínas y (b) fosfato de calcio amorfo estabilizado (ACP) y/o fosfato fluoruro de calcio amorfo estabilizado (ACFP) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el ACP y/o ACFP es fosfopéptido estabilizado.

12. Un kit de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el fosfopéptido es un fosfopéptido de caseína.

13. Un kit de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el ACP o ACFP está en fase básica.

14. Un kit de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el agente de ruptura de proteínas se selecciona de uno o más del grupo que consiste en un blanqueante, un detergente, un agente caotrópico, una proteasa y una mezcla de proteasas.

15. Un kit de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el blanqueante es hipoclorito de sodio o un blanqueante de peróxido de carbamida.