Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.

Una composición farmacéutica que comprende milnaciprán o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo yun vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento terapéutico de un mamífero que sufresíndrome del intestino irritable (SII),

en la que la composición farmacéutica no comprende un precursorneurotransmisor seleccionado del grupo que consiste en fenilalanina, tirosina, triptófano o una combinación de losmismos.

Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable

Antecedentes de la invención Una forma frecuente de síndrome doloroso observado en el contexto clínico es el síndrome del dolor visceral. Ejemplos de síndromes de dolor visceral (SDV) incluyen el síndrome del intestino irritable (SII) , dolor torácico no cardíaco (DTNC) , dispepsia funcional, cistitis intersticial, vulvodinia esencial y síndrome uretral. Una característica frecuente del síndrome del dolor visceral es el dolor o las molestias producidas por los órganos y tejidos del tórax, abdomen y pelvis.

Se cree ampliamente que el dolor y las molestias que se sientes en los síndromes anteriores son el resultado de hipersensibilidad visceral. Una forma frecuente de hipersensibilidad visceral es la hiperalgesia visceral, es decir el incremento de la sensibilidad en los órganos y/o los tejidos viscerales a los estímulos dolorosos. Se ha demostrado hiperalgesia visceral en varios SDV, incluidos los trastornos gastrointestinales funcionales, como el SII, el DTNC y la dispepsia funcional. También se cree que la hiperalgesia visceral contribuye a otro SDV no gastrointestinal, incluida la cistitis intersticial, la vulvodinia esencial y la orquialgia.

Se cree que la hiperalgesia se debe a la “sensibilización” del sistema nervioso. Dicha sensibilización puede ser un resultado de los cambios que se producen periféricamente (es decir, debidos a la inflamación local en la piel, los músculos, la vejiga urinaria o en los órganos del tracto gastrointestinal) , centralmente (a nivel de la médula espinal, el tronco encefálico, el tálamo o la corteza) o en ambas localizaciones. Además, la sensibilización periférica aguda puede, en última instancia, conducir a un estado de sensibilización central crónica. Los mecanismos subyacentes a las sensibilizaciones centrales son complejos y pueden implicar alteraciones en una amplia variedad de sistemas neurotransmisores. En concreto, la alteración en la neurotransmisión glutamatérgica mediada por NMDA o las alteraciones en las vías del dolor “inhibidor” descendente cuyos efectos están mediados por la norepinefrina y la serotonina pueden dar lugar a un estado hiperalgésico mediado centralmente.

Aunque ha habido significativos avances en la comprensión de la fisiopatología del SDV, el tratamiento de estos síndromes suponen una tarea particularmente desafiante para los clínicos. Algunos de los medicamentos habituales que se usan actualmente para tratar el SDV incluye, entre otros, analgésicos, hipnóticos, supresores inmunitarios, antidepresivos, otros diversos medicamentos de prescripción médica y una serie de medicamentos de libre dispensación.

Entre todos los agentes terapéuticos, los agentes más usados para el SDV son los antidepresivos. Los antidepresivos son ampliamente usados por la creencia de que estos agentes tienen propiedades tanto analgésicas como psicotrópicas beneficiosas para el tratamiento del SDV. No obstante, la amplia serie de medicamentos usados en los pacientes con SDV, incluidos los antidepresivos, no son particularmente eficaces en el tratamiento de estos síndromes o su uso está limitado por sus efectos secundarios. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces. Los agentes ideales reducirían el conocimiento del dolor visceral, producirían analgesia en una amplia gama de tipos de dolor, actúan satisfactoriamente ya se administren por vía oral o parenteral, producirían pocos o ningún efecto secundarios y carecerían de la tendencia a producir tolerancia y dependencia de fármacos.

Los compuestos que inhiben la recaptación de NE y 5-HT, tales como venlafaxina, duloxetina y ciertos ATC pueden ser eficaces para el tratamiento de síndromes del dolor visceral (p. ej., síndrome del intestino irritable) , cuando se administran en combinación con precursores de neurotransmisores, tales como fenilalanina, tirosina y/o triptófano. Véase, el documento WO 01/26623 y la patente de EE.UU. Nº 6, 441, 038. No obstante, estas referencias divulgan que un compuesto que inhibe la recaptación de NE y 5HT es eficaz sólo cuando se administra en combinación con un precursor de neurotransmisor.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende milnaciprán o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento terapéutico de un mamífero que sufre síndrome del intestino irritable (SII) , en el que el medicamento no comprende un precursor neurotransmisor seleccionado del grupo que consiste en fenilalanina, tirosina, triptófano o una combinación de los mismos.

Descripción detallada de la invención Los valores, intervalos, sustituyentes y realizaciones específicos que se proporcionan más adelante son con fines ilustrativos únicamente y de ningún modo limitan el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones. Como se usa en el presente documento, los términos y expresiones siguientes tienen los significados indicados. Se apreciará que los compuestos útiles en la presente invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.

Se pretenden todas las formas quirales, diaestereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Específicamente, para el compuesto de fórmula (I) , el centro portador del anillo de fenilo opcionalmente sustituido y el grupo C (=O) NR1R2 puede ser (R) - o (S) -; y el centro portador del hidrógeno y el grupo CH2NR3R4 puede ser (R)

o (S) -. Asimismo, para milnaciprán, el centro portador del anillo de fenilo y el grupo C (=O) N (CH2) CH2 puede ser (R)

o (S) -; y el centro portador del hidrógeno y el grupo CH2NH2 puede ser (R) - o (S) -.

Los procedimientos para preparar o fabricar compuestos útiles en la presente invención se contemplan en la práctica al menos a escala de multigramos, escala de kilogramos, escala de multikilogramos o escala industrial. La escala de multigramos, como se usa en el presente documento, es, preferentemente, la escala en la que al menos un material de partida está presente en 10 gramos o más, más preferentemente al menos 50 gramos o más, incluso más preferentemente al menos 100 gramos o más. Se pretende que la escala de multikilogramos, como se usa en el presente documento, signifique la escala en la que se usa más de un kilogramo de material de partida. Se pretende que la escala industrial, como se usa en el presente documento, signifique una escala que sea distinta a una escala de laboratorio y que sea suficiente para suministrar producto suficiente para pruebas clínicas o distribuir a los consumidores.

El “síndrome del intestino irritable” (SII) se caracteriza por dolor abdominal, gases y defecación alterada. Se han desarrollado varios criterios diagnósticos para el SII. Véase Fass y col., 2001, Arch Intern Med, 161:2081-2088. Los criterios diagnósticos de Roma II incluyen al menos 12 semanas, que no tienen que ser consecutivas en los 12 meses precedentes, de molestias o dolores abdominales que tiene dos de las siguientes tres características. (i) se alivian con la defecación; y/o (ii) inicio asociado con un cambio de frecuencia de las heces; y/o (iii) inicio asociado con un cambio en la forma (aspecto) de las heces. Véase Thompson y col., 2000, In: Drossman y col., eds. Rome II: The functional Gastrointestinal Disorders. McLean, Va: Degnon Associates, 351-432. exclude other conditions such as pelvic inflammator y disease, sexually transmitted disease, or bladder cancer. Véase Ratner, 2001, World J Urol, 19:157-159.

Como se usa en el presente documento, el término “tratar” o “tratamiento” incluye (i) prevenir una afección patológica (p. ej., profilaxis) , (ii) inhibir la afección patológica o detener su desarrollo; y/o (iii) aliviar la afección patológica) ) .

Como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto parental se modifica preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos y similares.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende milnaciprán o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento terapéutico de un mamífero que sufre síndrome del intestino irritable (SII) , en la que la composición farmacéutica no comprende un precursor

neurotransmisor seleccionado del grupo que consiste en fenilalanina, tirosina, triptófano o una combinación de los mismos.

2. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, que además comprende un antidepresivo, un antidiarreico, un analgésico, un antiespasmódico, un agente antifatiga, un anoréctico, un fármaco antiepiléptico, un sedante/hipnótico, un laxante o una combinación de los mismos.

3. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, que además comprende pramipexol.

4. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, que además comprende pregabalina.

5. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, que además comprende neurotoxina.

6. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en la que el milnaciprán se administra hasta aproximadamente 400 mg/día.

7. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 1, en la que el milnaciprán se administra en aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 250 mg/día.