Microorganismo productor de un compuesto cíclico.

Un microorganismo perteneciente al género Acremonium y que produce un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo,

donde el microorganismo es Acremonium persicinum cepa MF-347833, con Nº de Depósito FERM BP- 10916.

Microorganismo productor de un compuesto cíclico

Campo técnico La presente invención se relaciona con el hongo Acremonium persicinum, que produce compuestos cíclicos útiles como principio activo de una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéutica para el tratamiento de las micosis, en particular de las micosis profundas.

Técnica anterior

Cuando se ha administrado un antibiótico durante un período prolongado de tiempo, se habrán eliminado las bacterias a las que se dirige, pero habrán aumentado los hongos resistentes a antibióticos. Se considera que tal

situación provoca micosis profundas (se denomina al fenómeno por el cual aumentan notablemente los hongos que quedan substitución microbiana) . Alternativamente, un paciente de edad, un paciente posoperatorio o un paciente a quien se administra un fármaco antitumoral o un inmunosupresor está sujeto a infección fúngica debido a la biofilaxia suprimida. Se considera que el aumento de hongos en dicho paciente causa micosis profundas.

Como agentes terapéuticos para las micosis profundas, se incluyen fármacos antifúngicos, por ejemplo: 1) un fármaco de bases de ácidos nucleicos, la flucitosina, que se basa en la inhibición de la síntesis de ADN en hongos, y 2) un macrólido poliénico, la anfotericina B, un derivado de imidazol, el miconazol, y un derivado triazólico, el fluconazol, que se basan en la inhibición de la síntesis de la membrana celular en hongos.

El ferricromo, un hexapéptido cíclico que contiene tres ornitinas y que tiene la siguiente estructura química, es un compuesto conocido (literatura no de patente 1) , pero esta referencia no dice que el ferricromo tenga actividad antifúngica.

[Literatura no de patente 1] Journal of American Chemical Society, 1980, vol. 102, pp. 4224-4231.

SHARMAN, G.J. et al.: "Structural elucidation of XR586, a peptaibol-like antibiotic from Acremonium persicinum.", BIOCHEM J, vol. 320, nº 3, 1996, páginas 723-728, describen Acremonium persicinum, que produce el antibiótico de tipo peptaibol XR586.

Descripción de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Un objeto de la presente invención es proporcionar un microorganismo que produce un compuesto útil como principio activo de una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéutica para el tratamiento de las 45 micosis, en particular de las micosis profundas.

Medios para solucionar los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos sobre microorganismos de origen natural como investigación de compuestos antifúngicos y han visto que una cepa del hongo Acremonium persicinum, denominada MF-347833, produce compuestos que tienen una potente actividad antifúngica. Además, los presentes inventores se centraron en el caldo de cultivo de la cepa y consiguieron aislar del caldo de cultivo compuestos cíclicos que tienen una potente actividad antifúngica, y de este modo se completó la presente invención.

La presente invención se relaciona con el hongo Acremonium persicinum, que produce un compuesto de fórmula (I) 10 o una sal del mismo.

[Quím. 2]

Efectos de la invención El hongo Acremonium persicinum puede producir un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo que puede ser utilizado como agente para la prevención y/o el tratamiento de las micosis, en particular de las micosis profundas o similares.

Breve descripción de los dibujos [Figura 1]

La Figura 1 es un gráfico que muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto A (solvente para la medición: d6- DMSO) .

[Figura 2] La Figura 2 es un gráfico que muestra el espectro de 13C-RMN del compuesto A (solvente para la medición: d6-DMSO) . [Figura 3] La Figura 3 es un gráfico que muestra el espectro de 1H-RMN del compuesto B (solvente para la medición: d6

DMSO) . [Figura 4] La Figura 4 es un gráfico que muestra el espectro de 13C-RMN del compuesto B (solvente para la medición: d6-DMSO) .

Mejor modo de realización de la invención La presente invención será explicada con detalle a continuación.

Se describirán a continuación las características micológicas de un microorganismo que produce el compuesto de 40 fórmula (I) o una sal del mismo.

(1) Origen de la cepa productora La cepa fúngica MF-347833 del género Acremonium fue aislada de hojarasca recogida en el parque nacional de 45 Endau Rompin, Johore, Malasia. Esta cepa fue depositada en el International Patent Organism Depositar y National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (dirección: AIST Tsukuba Central 6, 1-1, Higashi 1-chome Tukuba-shi, Ibaraki-ken 305-8566 Japón) como FERM BP-10916 (fecha de depósito: 10 de Octubre de 2007) .

(2) Características morfológicas de la cepa productora Se determinaron las características morfológicas de la cepa en base a observaciones sobre su forma en un medio de agar dextrosa de patata. El crecimiento de la cepa en un medio de agar dextrosa de patata (Difco 2010) era rápido. Las colonias crecieron hasta alcanzar un diámetro de 39-41 mm a 25°C en 2 semanas y se formaron conidios. Las superficies de las colonias eran flocosas y sus márgenes ondulados. Cada colonia estaba radialmente surcada desde el centro hasta el margen, pero era difícil identificar estas estrías surcadas desde la superficie. Las colonias eran blancas (1A1) , pero de color blanco amarillento (4A2) en su centro. Los surcos que irradiaban desde el centro hasta el margen podían ser identificados por el reverso. Las colonias eran generalmente marfileñas (4A3) , pero de color marrón mostaza (5E6) en el centro. Las colonias alcanzaron aproximadamente 24 mm de diámetro a 30°C al cabo de dos semanas y no se observó crecimiento a 5°C y a 37°C.

La cepa creció rápidamente en un medio de agar de harina de maíz (Difco 0386) y las colonias se extendieron hasta un diámetro de 39-40 mm a 25°C en 2 semanas. La superficie de cada colonia era afieltrada. Su margen era ondulado y las colonias no estaban surcadas. La superficie era blanca (1A1) y el reverso también era blanco (1A1) . Las colonias alcanzaron un diámetro de 14 mm a 30°C en 2 semanas y no presentaban surcos. No se observó crecimiento a 5°C y a 37°C.

Las hifas vegetativas tenían una anchura de 1, 8-2, 7 !m y había ausencia de clamidosporas. Los conidióforos eran hialinos, no ramificados, y surgían aisladamente de una sola hifa vegetativa o hifa plectonematógena. Muchas verrugas sobre los conidióforos y su base presentaban septos. La ontogenia de los conidios era fialídico y la longitud desde la base de cada conidióforo hasta el ápex de las fiálides era de 33-40 !m. Los conidios eran hialinos, elipsoidales, de 3, 7 a 4, 5 x 2, 8 a 3, 2 !m (media: 4 x 3 !m) de tamaño, agregados en forma de una masa en el ápex de las fiálides, pero nunca en cadena. La superficie de los conidios aparecía lisa al observarla mediante un microscopio óptico (x400) , pero se pudo observar un patrón más o menos cóncavo-convexo con un microscopio electrónico (x9.000) .

Las características morfológicas indican la posibilidad de que la cepa pertenezca al género Acremonium. Se hizo una comparación basada en Cephalosporium-artige Schimmelpilze (Hyphomycetes) /Walter Gams (1971) y, como resultado, las características morfológicas de la cepa concordaban con las de Acremonium persicinum en la sección Gliomastix. Además, como resultado de una búsqueda de homologías con respecto a un ADNr 28S y un ADNr 18S de la cepa, estos ADNr fueron incluidos en el clado de Acremonium persicinum en la sección Gliomastix. La conclusión a partir de las características morfológicas era consistente con la obtenida a partir de las características genéticas. Se identificó la cepa como Acremonium persicinum y se la designó como Acremonium persicinum cepa MF-347833.

(3) Características de cultivo Se determinaron las características de cultivo de la cepa con medios comerciales y medios preparados según composiciones descritas en una referencia. Como medio de agar dextrosa de patata, medio de agar dextrosa de Sabouraud, medio de agar YpSs de Emerson, medio de agar de harina de maíz y medio de agar de harina de avena, se compraron Difco 2010, Difco 0109, Difco 0739, Difco 0386 y Difco 0552, respectivamente. Se prepararon un medio de agar con extracto de malta, un medio de agar con solución de Czapek y un medio de agar MY20 según las composiciones descritas en un catálogo JCM (Nakase, T. 6ª ed., p. 617, Japan Collection of Microorganisms, The Institute of Physical and Chemical Research, Saitama, 1995) .

[Tabla 1] Características de cultivo de Acremonium persicinum cepa MF-347833

Medios Características de cultivo

Agar... [Seguir leyendo]

1. Un microorganismo perteneciente al género Acremonium y que produce un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde el microorganismo es Acremonium persicinum cepa MF-347833, con Nº de Depósito FERM BP10916.

[Quím. 1]

2. Una cepa MF-347833 de Acremonium persicinum con Nº de Depósito FERM BP-10916.

Figura 1

Figura 2 Figura 3

Figura 4