Microesferas de embolización bioreabsorbibles.

Un material embólico que comprende:

una microesfera que comprende un diámetro entre 50 micrómetros y 2200 micrómetros,

en donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

Microesferas de embolización bioreabsorbibles

Campo técnico

La descripción se refiere a materiales embólicos.

ANTECEDENTES

La embolización arterial transcatéter (TAE) ha sido ampliamente aceptada por su eficacia al tratar varias enfermedades que incluyen tumores, lesiones vasculares, y hemorragias. Para un tratamiento seguro y eficaz, es importante la selección de un material embólico adecuado.

Microesferas con capacidades eluyentes de fármaco se usan en los procesos de Quimioembolización Transarterial para el tratamiento de cáncer del hígado. Kettenbach y otros Cardiovascular and Interventional Radiology, Springer-Verlag, vol. 31, núm. 3, págs. 468-476.

Resumen Generalmente, la descripción se dirige a un material embólico que comprende carboximetilquitosana (CCN) reticulada con carboximetilcelulosa (CMC) . El material embólico puede formarse en microesferas con un diámetro entre aproximadamente 50 micrómetros (µm) y aproximadamente 2200 µm. CCN y CMC son cada uno biodegradables y biocompatibles. Al preparar el material embólico, la CCN puede ser reticulada por la CMC parcialmente oxidada, sin usar un agente de reticulación de molécula pequeña. Debido a esto, se espera que el material embólico sea biodegradable y biocompatible. Además, debido a que el material embólico comprende una red tridimensional de CCN reticulada por CMC, las propiedades mecánicas, tales como, por ejemplo, la compresibilidad de las microesferas embólicas, puede ser suficiente para permitir la introducción de las microesferas en una arteria de un paciente a través de una jeringa, catéter, o similares.

En algunas modalidades, las microesferas embólicas pueden comprender además un agente terapéutico, tal como un agente contra el cáncer. Un ejemplo de un agente terapéutico que puede cargarse en las microesferas embólicas es doxorrubicina.

En un aspecto, la descripción se dirige a un material embólico que comprende una microesfera que tiene un diámetro entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 2200 µm, donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

En otro aspecto, la descripción se dirige a una suspensión de embolización que comprende un solvente y una pluralidad de microesferas suspendidas en el solvente. De acuerdo con este aspecto de la descripción, al menos una de una pluralidad de microesferas comprende un diámetro entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 2200 µm, y al menos una de una pluralidad de microesferas comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un kit que comprende una pluralidad de microesferas, donde al menos una de una pluralidad de microesferas comprende un diámetro entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 2200 µm, y donde al menos una de una pluralidad de microesferas comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa. De acuerdo con este aspecto de la descripción, el kit comprende además una jeringa o frasco en el cual se disponga la pluralidad de microesferas.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un método para formar una microesfera embólica. El método comprende oxidar al menos parcialmente carboximetilcelulosa (CMC) para formar CMC parcialmente oxidada; formar una emulsión de CMC parcialmente oxidada, carboximetilquitosana (CCN) , agua, y un aceite; y reticular la CCN con la CMC para formar la microesfera embólica.

En un aspecto adicional, la descripción se dirige a un método que comprende inyectar una microesfera embólica que comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa en un vaso sanguíneo de un paciente para ocluir una arteria del paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 es un diagrama de proceso de un ejemplo de técnica para producir microesferas embólicas que comprenden carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

Las FIGS. 2A y 2B son una fotografía y una imagen de microscopio de luz, respectivamente, de microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción.

La FIG. 3 es un ejemplo de una imagen de microscopía electrónica de barrido de un exterior de una microesfera formada de acuerdo con aspectos de esta descripción.

Las FIGS. 4A y 4B son ejemplos de imágenes de SEM de la sección transversal de un hidrogel preparado con CCN reticulada con CMC.

Las FIGS. 5A-5F son imágenes de microscopio de luz que ilustran la carga de un colorante en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC.

Las FIGS. 6A-6C ilustran ejemplos de microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción después que se cargan con varios colorantes.

Las FIGS. 7A-7D son imágenes de microscopio de luz que ilustran un ejemplo de carga de doxorrubicina en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC.

La FIG. 8 es una imagen que ilustra un ejemplo de microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC cargadas con doxorrubicina suspendidas en una mezcla de solvente.

La FIG. 9 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de dinámicas de carga de doxorrubicina en las microesferas que comprenden CCN reticulada con CMC de varios tamaños.

La FIG. 10 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de dinámicas de carga de doxorrubicina en las microesferas de varios tamaños.

La FIG. 11 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de cambios en el diámetro para las microesferas de diámetros iniciales diferentes durante la carga de doxorrubicina.

La FIG. 12 es un ejemplo de imagen de microscopía de fluorescencia de una microesfera cargada con doxorrubicina.

La FIG. 13 es un ejemplo de imagen que ilustra la intensidad de la fluorescencia como función de la distancia para una sola microesfera cargada con doxorrubicina.

La FIG. 14 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de un porcentaje de doxorrubicina liberada en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG.15 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 16 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 17 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción.

La FIG. 18 es un diagrama de dispersión que ilustra ejemplos de una cantidad de doxorrubicina liberada en un medio salino en función del tiempo para cada una de una pluralidad de muestras de microesferas que tienen características diferentes de acuerdo con la descripción La FIG. 19 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo de comparación de velocidad de liberación de doxorrubicina entre microesferas de dos intervalos diferentes de diámetros.

La FIG. 20 es un diagrama de línea que ilustra ejemplos de liberación de doxorrubicina de microesferas en medios diferentes.

La FIG. 21 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo del efecto del grado de oxidación de la CMC que puede tener en la velocidad de liberación de doxorrubicina de microesferas que se forman de CCN reticulada con CMC.

La FIG. 22 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo del efecto del medio en la liberación de doxorrubicina de las microesferas.

La FIG. 23 es un diagrama de línea que ilustra un ejemplo de comparación entre las velocidades de liberación de doxorrubicina de las microesferas de acuerdo con un aspecto de la descripción actual y DC Beads™.

La FIG. 24 es un ejemplo de un gráfico de fuerza de compresión en función de la distancia para una sola microesfera que tiene un diámetro de aproximadamente 715 µm.

Las FIGS. 25A-25C son imágenes de microscopio de luz que ilustran un ejemplo de la compresibilidad de una microesfera que comprende CCN reticulada con CMC (teñida con azul de Evans) mientras la microesfera atraviesa un tubo de polietileno.

Las FIGS. 26A-26C son imágenes de microscopio de luz que ilustran otro ejemplo de la compresibilidad de una microesfera que comprende CCN reticulada con CMC (teñida con azul de Evans) mientras la... [Seguir leyendo]

1. Un material embólico que comprende:

una microesfera que comprende un diámetro entre 50 micrómetros y 2200 micrómetros, en donde la microesfera comprende carboximetilquitosana reticulada con carboximetilcelulosa.

2. El material embólico de la reivindicación 1, en donde la microesfera comprende un diámetro entre 1600 micrómetros y 2000 micrómetros, opcionalmente entre 500 micrómetros y 700 micrómetros.

3. El material embólico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la microesfera está sustancialmente libre de un agente de reticulación de molécula pequeña.

4. El material embólico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la microesfera es comprimible.

5. El material embólico de la reivindicación 4, en donde la microesfera tiene una tensión de fractura de entre 70% y 90%.

6. Una suspensión de embolización que comprende:

un solvente; y una pluralidad de las microesferas, en donde la pluralidad de microesferas comprende una microesfera de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. La suspensión de embolización de la reivindicación 6, en donde el solvente comprende una mezcla de medio de contraste y solución salina.

8. Un kit que comprende:

una pluralidad de las microesferas, en donde la pluralidad de microesferas comprende una microesfera de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y una jeringa o frasco en el cual se dispone la pluralidad de microesferas.

9. El kit de la reivindicación 8, que además comprende un solvente dispuesto en un contenedor de solvente.

10. El kit de la reivindicación 8 o 9, que además comprende un catéter y un alambre guía.

11. Un método para formar una microesfera embólica que comprende:

oxidar al menos parcialmente la carboximetilcelulosa (CMC) para formar CMC parcialmente oxidada; formar una emulsión de CMC parcialmente oxidada, carboximetilquitosana (CCN) , agua, y un aceite; y reticular la CCN con la CMC para formar la microesfera embólica.

12. El método de la reivindicación 11, en donde la reticulación de la CCN con la CMC para formar la microesfera embólica comprende mezclar la emulsión a una temperatura de entre aproximadamente 20°C y 70°C por al menos aproximadamente 12 horas, opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 50 °C por al menos aproximadamente 12 horas.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde la reticulación de la CCN con la CMC para formar la microesfera embólica comprende reticular la CCN con la CMC para formar una microesfera embólica que comprende un diámetro entre 50 µm y 2200 µm.