Mezclas de amilina e insulina.

Composición soluble farmacéutica para administración parenteral,

que comprende un péptido de amilina einsulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una soluciónreconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6,5 a pH 9,0, y que comprende además un tensioactivoaniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo queconsiste en derivado de dimiristoil o 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG).

Mezclas de amilina e insulina Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas. Más específicamente, la invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden dos péptidos diferentes farmacéuticamente activos.

Antecedentes de la invención [0002] Diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que la capacidad para utilizar glucosa es parcialmente o completamente perdida. Aproximadamente el 5% de todas las personas sufren de diabetes y la enfermedad se acerca a proporciones epidémicas. Desde la introducción de la insulina en los años 20, esfuerzos continuos se han hecho para mejorar el tratamiento de diabetes mellitus. Ya que la gente que sufre de diabetes está sujeta a tratamiento crónico durante diferentes décadas, hay mayor necesidad de formulaciones de insulina seguras, adecuadas y que mejoren la calidad de vida.

En el tratamiento de diabetes mellitus, muchas variedades de formulaciones de insulina han sido usadas y sugeridas, tal como insulina regular, insulina isofánica (designada NPH) , suspensiones de zinc de insulina (tal como Semilente®, Lente® y Ultralente®) e insulina isofano bifásica. Algunas de las formulaciones de insulina comercial disponibles se caracterizan por una aparición rápida de acción y otras formulaciones tienen una aparición relativamente lenta pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las formulaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones con insulina en forma amoría y/o cristalina precipitadas por adición de sales de zinc solo o por adición de protamina o por una combinación de ambos.

Normalmente, las formulaciones de insulina se administran por inyección subcutánea. Lo importante para el paciente es el perfil de acción de la formulación de insulina que es la acción de la insulina en el metabolismo de glucosa como función del tiempo desde la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo para la aparición, el valor máximo y la duración total de la acción son importantes. Una variedad de formulaciones de insulina con diferentes perfiles de acción es deseada y solicitada por los pacientes.

La insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptidos, las cadenas denominadas A y B que contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B se interconectan por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina de la mayoría de las demás especies tiene una construcción similar, pero puede no contener los mismos residuos de aminoácidos en las mismas posiciones. En la última década varios análogos de insulina humana han sido desarrollados. Ellos están diseñados para perfiles de acción particulares, es decir de acción rápida o acción prolongada.

Otro péptido de interés en el tratamiento de diabetes es amilina. La amilina humana es un péptido de 37 aminoácidos de longitud que tiene propiedades físico químicas que hacen problemático su uso como un fármaco. En particular, tiene una tendencia a fibrilar ex-vivo y a hacerse inefectivo debido a la precipitación. Hay actualmente en el mercado un producto de fármaco llamado Symlin que contiene un análogo de amilina humana (pramlintida) donde los tres aminoácidos en posiciones 25, 28 y 29 son sustituidos por prolina. Esto mejora sustancialmente la tendencia de fibrilación. No obstante, incluso la pramlintida es difícil dejar en solución con pH neutro y es por lo tanto proporcionada en una solución acídica, es decir Symlin.

Las acciones de la amilina en relación con la diabetes son: reducción de ingesta de alimentos conduciendo a peso corporal inferior, vaciado gástrico más lento, suavizado de perfiles de glucosa postprandial y reducción de la liberación excesiva de glucagón diabético (A. Young, Amylin: Physiology and Pharmacology, Academic Press (2005) ) . En general, las acciones de amilina son mediadas vía receptores del sistema nervioso central (CNS, por su sigla en inglés) identificados mejor que directamente en los órganos de objetivo.

Symlin se aprueba como un fármaco de complemento con insulina. Ensayos clínicos han revelado mejorado HbA1c en el orden de 0, 3-0, 6, un perfil de glucosa en sangre postprandial más suavizado y menos profundo y una reducción del peso corporal a diferencia del tratamiento con insulina solo. Symlin es habitualmente administrado como una inyección separada en un sitio de inyección separado tres veces al día. Si el paciente también usa tres inyecciones de insulina al día, este tendrá un total de seis inyecciones diarias.

La terapia de Symlin está limitada por las náuseas como un efecto secundario. Las náuseas se relacionan con la dosis pero tienen una tendencia a disminuir con el tiempo. El perfil farmacocinético de Symlin lleva a variaciones más bien grandes en los niveles de plasma a lo largo del día. Symlin tarda aproximadamente 20 minutos después de una inyección subcutánea en alcanzar Cmax y plasma t½ alrededor de 20 minutos. En última instancia esto lleva a una necesidad de tres o más inyecciones diarias de Symlin para mantener la concentración plasmática farmacológica sin efectos secundarios sustanciales. Incluso con tres inyecciones diarias Symlin no imita el perfil de liberación natural de amilina muy bien. Amilina se libera como picos relacionados con la comida con una duración cerca de 3-6 horas a diferencia de la duración de hora 1-1½ de un perfil de Symlin inyectado. La amilina también tiene un nivel sustancial basal que es no imitado por Symlin (A. Young, Amylin: Physiology and Pharmacology, Academic Press (2005) ) .

Sería útil proporcionar una composición farmacéutica que combine un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida en una solución estable con el objetivo de ser capaz de imitar mejor el perfil fisiológico de los péptidos en un paciente en respuesta al metabolismo de glucosa y limitar el número de inyecciones diarias.

Breve descripción de los dibujos [0011]

Figura 1 ilustra la solubilidad de una mezcla de la pramlintida análoga de amilina (25, 28, 29Pro- h-amilina) y insulinaA21G, B28D, desB30 contra pH.

Figura 2 ilustra la estabilidad física de una mezcla que contiene insulinaA21G, B28D , desB30 y pramlintida (25, 28, 29Pro- hamilina) usando un Ensayo de fibrilación de ThT.

Figura 3 ilustra la solubilidad de una mezcla de pramlintida análoga de amilina (25, 28, 29Pro- h-amilina) e insulinaA21G, B28E, desB30 contra pH.

Figura 4 ilustra la estabilidad física de una mezcla de insulinaA21G, B28E , desB30 y la pramlintida análoga de amilina (25, 28, 29Pro- h-amilina) usando un ensayo de fibrilación de ThT.

Figura 5 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0, 6 mM insulinaB28D, 0, 2 mM Zn (Ac) 2, 0, 15 mM pramlintida (25, 28, 29Pro- h-amilina) contra pH.

Figura 6 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0, 6mM InsulinaB28D, 0, 2 mM Zn (Ac) 2, 0, 1 mM pramlintida (25, 28, 29Pro-h-amilina) , 16mM fenol, 16mM m-cresol, 3000 ppm Poloxamer-188.

Figura 7 ilustra el efecto de un fosfolípido en la estabilidad física de una mezcla que contiene InsulinaB28D y pramlintida (25, 28, 29Pro- h-amilina) .

Figura 8 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0, 6 mM InsulinaB28D, 0, 2 mM Zn (Ac) 2, 100 μM pramlintida (25, 28, 29Pro-h-amilina) , 30 mM fenol y 3 mM 1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac- (1-glicerol) (DMPG) .

Figura 9 ilustra la estabilidad física de mezclas con InsulinaB28D, pramlintida (25, 28, 29Pro- h-amilina) y DMPG usando un ensayo de fibrilación de ThT.

Figura 10 ilustra que el curso de tiempo para formación de fibrilla puede ser descrito por una curva sigmoide.

Resumen de la invención [0012] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica soluble para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e InsulinaB28D humana o insulinaB3K, B29E humana. [0013] Otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratamiento de hiperglicemia.

Definiciones [0014] Lo siguiente es una definición detallada de algunos de los términos usados en la especificación.

El término "cantidad efectiva" como se utiliza en este caso significa una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz comparado con la no existencia de tratamiento.

El término "medicamento" como se utiliza en este caso significa una composición farmacéutica adecuada para administración de los compuestos farmacéuticamente activos a un paciente.

El término "composición farmacéutica" como se utiliza en este caso significa... [Seguir leyendo]

1. Composición soluble farmacéutica para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K, B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6, 5 a pH 9, 0, y que comprende además un tensioactivo aniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo que consiste en derivado de dimiristoil o 1, 2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac- (1-glicerol) (DMPG) .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la concentración de insulinaB28D humana o insulinaB3K, B29E humana está en el intervalo de 1, 2 mg/mL a 5, 6 mg/mL.

3. Composición farmacéutica según todas las reivindicaciones precedentes, donde dicho péptido de amilina es25, 28, 29Pro-h-amilina.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde dicho péptido de amilina es amilina humana metilada en la posición 24 y 26.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende zinc y/o calcio.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un conservante.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un tampón.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un agente de isotonicidad.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un estabilizador.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1, donde el tensioactivo se adiciona en una concentración entre 0, 1 mM y 10 mM.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento de hiperglicemia.