Métodos y composiciones para reducir la inflamación pulmonar en un animal.

Una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en pesode IgG y un 10% o menos en peso de IgA para el uso en la administración a un animal que tiene inflamaciónpulmonar para reducir dicha inflamación pulmonar.

Métodos y composiciones para reducir la inflamación pulmonar en un animal.

Antecedentes de la Invención La fuente principal de nutrientes para el organismo es la sangre, que está compuesta de proteínas sumamente funcionales que incluyen inmunoglobulinas, albúmina, fibrinógeno y hemoglobina. Las inmunoglobulinas son productos de las células B maduras (células plasmáticas) , y hay cinco inmunoglobulinas diferentes denominadas como las clases: M, D, E, A, y G. IgG es la clase principal de inmunoglobulina en la sangre. La administración intravenosa de productos de inmunoglobulinas se ha usado durante mucho tiempo para intentar regular o estimular el sistema inmunitario. La mayoría de los indicios en relación a los efectos de la IgG intravenosa sobre el sistema inmunitario sugiere que la porción de la fracción constante (Fc) de la molécula desempeña una función reguladora. Las propiedades de unión al antígeno específico de una molécula de IgG individual son conferidas por una disposición estérica tridimensional intrínseca a las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de dos cadenas ligeras y dos pesadas de la molécula. La región constante se puede separar de la región variable si la molécula intacta se escinde mediante una enzima proteolítica, tal como papaína. Tal tratamiento produce dos fracciones con la especificidad del anticuerpo (fracciones Fab) y una fracción relativamente constante (Fc) .

sIgA es la clase de inmunoglobulina predominante secretada en las superficies mucosas a través de los fluidos corporales, tales como saliva, lágrimas, leche, líquido broncoalveolar, y otras secreciones. Se ha demostrado previamente que IgA posee características anti-inflamatorias. Véase, p.ej., Wolf HM, et al. (1994) , Human serum IgA downregulates the release of inflammator y cytokines (tumor necrosis factor-alpha, Interleukin-6) in human monocytes, Blood 83:1278-1288. En contraste, los mismos autores no demostraron los efectos anti-inflamatorios de una composición que contenía IgG. La IgA no existe a concentraciones en sangre o leche que faciliten una concentración suficiente para la administración oral. Además, una inmunoglobulina de cualquier clase es una molécula demasiado grande para permitir que la absorción consiga efectos terapéuticos tras la administración oral. Se ha demostrado que una inmunoglobulina oral es beneficiosa para el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal y otras afecciones gastrointestinales, pero no se han demostrado efectos anti-infecciosos ni antiinflamatorios en el tejido pulmonar. Así, el hecho de que IgA sea anti-inflamatoria no hace posible que se use como un tratamiento adecuado de la inflamación pulmonar.

Numerosas células del organismo tienen diferentes receptores de membrana para la porción Fc de una molécula de IgG (Fcr) . Aunque algunos receptores Fcr se unen a IgG libre, la mayoría se unen de manera más eficaz si un antígeno está unido a la molécula de anticuerpo. La unión de un antígeno da como resultado un cambio configuracional en la región Fc que facilita la unión al receptor. Una interacción compleja de señales proporciona un equilibrio y una forma adecuada a una respuesta inmunitaria generada en cualquier momento dado en respuesta a un antígeno. Las respuestas específicas de antígeno se inician cuando las células presentadoras de antígenos especializadas presentan el antígeno, formando un complejo con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, a los receptores de células T auxiliares inductoras específicas capaces de reconocer ese complejo. IgG parece estar implicada en la regulación de las reacciones alérgicas y autoinmunitarias. Se ha propuesto durante mucho tiempo una inmunoglobulina intravenosa para la manipulación inmunitaria, pero se han alcanzado resultados diversos en el tratamiento de enfermedades. Se describe una revisión detallada del uso de una inmunoglobulina intravenosa como terapia farmacológica para la manipulación del sistema inmunitario en el Vol. 326, Nº 2, páginas 107-116, New England Journal of Medicine, Dwyer, John M., cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia.

El lipopolisacárido (LPS) , también mencionado habitualmente como endotoxina, un componente de glicolípido proinflamatorio importante de la pared celular de las bacterias gram-negativas, es uno de los agentes presentes de manera ubicua como contaminante en las partículas transportadas por el aire, que incluyen la contaminación del aire, los polvos orgánicos, y el humo del tabaco. Se ha informado que la exposición crónica a niveles significativos de LPS está asociada al desarrollo y/o la progresión de muchos tipos de enfermedades pulmonares, que incluyen asma, bronquitis crónica, y obstrucción irreversible progresiva del flujo de aire, que se caracterizan por procesos inflamatorios crónicos en el pulmón.

Existe un esfuerzo y necesidad constantes en la técnica de composiciones y métodos mejorados para reducir los efectos de LPS y otros componentes inflamatorios en los pulmones que no requieran niveles superiores de IgA. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de animales con enfermedades por disfunciones inmunitarias pulmonares.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica nueva que comprende plasma purificado que incluye niveles concentrados de inmunoglobulinas.

Un objetivo adicional de la invención es proporcionar una composición farmacéutica nueva que comprende plasma purificado que está sustancialmente exento de IgA.

Estos y otros objetivos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Sumario de la Invención Según la invención, los solicitantes han identificado, purificado y aislado componentes del plasma, y derivados de los mismos, que son útiles como una composición farmacéutica para reducir la inflamación pulmonar en animales, que incluyen los seres humanos.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos en peso de IgA para el uso en la administración a un animal que tiene inflamación pulmonar para reducir dicha inflamación pulmonar.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos en peso de IgA; para el uso en la administración, en un aerosol farmacéuticamente aceptable, a un animal que tiene inflamación pulmonar inducida por LPS para reducir dicha inflamación pulmonar.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 40% en peso de IgG, y dicha fracción plasmática contiene niveles indetectables de IgA, para el uso en la administración a un animal que tiene una inflamación pulmonar inducida por LPS para reducir dicha inflamación pulmonar.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para el uso en la reducción de la inflamación pulmonar en un animal que comprende: una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos de IgA; un agente terapéuticamente activo eficaz en el tratamiento o la reducción de los síntomas de la inflamación pulmonar; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según la invención, una composición de plasma que comprende inmunoglobulinas que incluye niveles concentrados de IgG, cuando se administra de manera oral, reduce la inflamación pulmonar, e induce una disminución de citocinas pro-inflamatorias, tales como los niveles de TNF-a, respecto de los animales a los que no se proporciona oralmente la inmunoglobulina o las fracciones plasmáticas.

La invención incluye la administración de una fracción plasmática (PF) que incluye niveles concentrados de inmunoglobulinas, tales como IgA, IgM, y especialmente IgG. En una realización de la invención, la PF contiene niveles indetectables de IgA. La composición de la invención es sorprendentemente eficaz en la prevención y/o reducción de la inflamación pulmonar, que incluye la activación de monocitos inducida por LPS en el líquido de lavado bronco-alveolar y la estimulación de leucocitos inducida por LPS en el tejido pulmonar, incluso tras la administración oral. Esto ha sido inesperado, ya que tradicionalmente se creía que las proteínas plasmáticas, tales como las inmunoglobulinas, se debían introducir de manera intravenosa para inhibir una enfermedad inflamatoria.

Breve... [Seguir leyendo]

1. Una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos en peso de IgA para el uso en la administración a un animal que tiene inflamación pulmonar para reducir dicha inflamación pulmonar.

2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática comprende al menos un 40% en peso de IgG y un 2% o menos en peso de IgA.

3. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la inflamación pulmonar está inducida por LPS.

4. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática contiene niveles indetectables de IgA.

5. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática se administra por medio de administración oral para proporcionar un intervalo de dosis de alrededor de 10 mg a 500 mg por kg de peso corporal por día.

6. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática se administra de manera oral en una dosis de alrededor de 5 g a 20 g por día.

7. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática se administra de manera intrapulmonar.

8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en la que la fracción plasmática se administra en un aerosol farmacéuticamente aceptable.

9. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que el animal es un ser humano.

10. La composición para el uso de la reivindicación 1, en la que la fracción plasmática se administra en los alimentos.

11. Una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos en peso de IgA; para el uso en la administración, en un aerosol farmacéuticamente aceptable, a un animal que tiene inflamación pulmonar inducida por LPS para reducir dicha inflamación pulmonar.

12. Una composición de una cantidad eficaz de una fracción plasmática que comprende al menos un 40% en peso de IgG, y dicha fracción plasmática contiene niveles indetectables de IgA, para el uso en la administración a un animal que tiene inflamación pulmonar inducida por LPS para reducir dicha inflamación pulmonar.

13. Una composición para el uso en la reducción de la inflamación pulmonar en un animal que comprende: una fracción plasmática que comprende al menos un 30% en peso de IgG y un 10% o menos de IgA; un agente terapéuticamente activo eficaz en el tratamiento o la reducción de los síntomas de la inflamación pulmonar; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición para el uso de la reivindicación 13, en la que el agente terapéuticamente activo se selecciona de al menos un miembro del grupo que consiste en antihistamínicos, descongestivos, antiinflamatorios, antibióticos, analgésicos, antineoplásicos, antivirales, broncodilatadores, corticoesteroides, y NSAIDs.

15. La composición para el uso de la reivindicación 13 que no contiene niveles detectables de IgA.

Día 32 (24 h) Día 33 (6 h)

Destete (día 19) LPS 500 μg/p.c. Día 33 Sacrificio

intranasal

Ratones C57BL/6 1er día Dieta de control Dieta complementada con SDPP Dieta complementada con IgC 14 días

CON DIETA

Líquido de lavado broncoalveolar (LLBA)

pg de IL-4/mL LLBA

Por debajo del límite de detección Resultados como media ± EEM (n = 4-6 animales)