Métodos para producir derivados de camptotecina.

Un método que comprende la reducción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) para producirel correspondiente 1,

2,6,7-tetrahidrocompuesto representado por la siguiente fórmula (II), que comprende una etapade poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) con hidrógeno en un disolvente inerte, en presencia de uncatalizador de níquel como un catalizador de hidrogenación:**Fórmula**

en las fórmulas, R indica un átomo o un grupo atómico seleccionado del grupo que consiste en un átomo dehidrógeno y grupos alquilo C1-C6.

Métodos para producir derivados de camptotecina.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un método para hidrogenar selectivamente camptotecina o derivados de camptotecina 5 para producir 1, 2, 6, 7-tetrahidrocompuestos correspondientes. Los 1, 2, 6, 7-tetrahidrocompuestos se pueden utilizar como, por ejemplo, precursores para sintetizar 10-hidroxi-20- (S) -camptotecina.

Técnica precedente Se sabe que la 10-hidroxi-20- (S) -camptotecina tiene por sí misma una actividad farmacológica (cfr., por ejemplo, el Documento No Relativo a la Bibliografía de Patentes 1) y también es útil como una materia prima para sintetizar 710 etil-10-hidroxi-20- (S) -camptotecina que es un producto intermedio importante en la síntesis de irinotecano. En el Documento No Relativo a la Bibliografía de Patentes 1, se prepara 10-hidroxi-20- (S) -camptotecina mediante un procedimiento en dos etapas a través de la fotorreacción de 1-óxido de camptotecina. El procedimiento propuesto previamente para la preparación de 10-hidroxi-20- (S) -camptotecina implicaba oxidar 1, 2, 6, 7-tetrahidro-20- (S) camptotecina, usando un agente oxidante seleccionado del grupo que consistía en tetraacetato de plomo, CAN

(nitrato de cerio y amonio) , sal de Fremy (nitrosodisulfonato potásico (KSO3) 2NO) , ácido o anhídrido crómico, sales de dicromato, permanganato potásico, cloruro férrico y diacetato de yodosobenceno (Documentos de Patente 1 y 2) . El Documento de Patente 1 divulga que la 1, 2, 6, 7-tetrahidro-20- (S) -camptotecina que es la materia prima se puede obtener mediante la hidrogenación de 20- (S) -camptotecina en ácido acético o dioxano-ácido acético en presencia de un catalizador de platino a presión y temperatura ambiente.

Por otra parte, el Documento de Patente 2 se refiere al procedimiento de dicho Documento de Patente 1 e indica lo siguiente: "Sin embargo, tal método no es totalmente satisfactorio, debido al hecho de que el producto hidrogenado es reactivo. Por lo tanto, la hidrogenación continúa más allá de la preparación del producto de tetrahidrocamtotecina deseado, dando como resultado la formación de productos de sobrerreducción. Adicionalmente, aunque el uso de una presión de hidrógeno supraatmosférica, aunque no se divulgue en la publicación de patente japonesa, sería deseable desde el punto de vista de obtener una reacción más rápida y/o una conversión mejorada de la materia prima de camptotecina, se ha encontrado que tales presiones no se pueden emplear eficazmente en un procedimiento tal como el de la patente japonesa debido a un incremento adicional en la formación de productos de sobrerreducción". Con vistas a solucionar el defecto en el método de hidrogenación del Documento de Patente 1, el Documento de Patente 2 propone usar un catalizador de metal noble en presencia de un moderador del catalizador

de hidrogenación seleccionado de venenos de catalizadores de hidrogenación tales como dimetilsulfóxido, o usar el catalizador de metal noble en combinación con un vehículo especial tal como platino al 5% sobre carbono sulfurado.

También se sabe que la 7-etil-1, 2, 6, 7-tetrahidro-20- (S) -camptotecina se puede obtener poniendo en contacto 7-etil20- (S) -camptotecina con hidrógeno y un catalizador de metal noble en presencia de un moderador del catalizador de hidrogenación seleccionado de venenos del catalizador de hidrogenación tales como dimetilsulfóxido (cfr. el

Documento de Patente 3) .

Se han presentado resultados de estudiar el uso de una gran variedad de catalizadores heterogéneos en la hidrogenación de quinolinas, que se puede considerar como una reacción modélica para la hidrogenación selectiva de camptotecinas que tienen una estructura principal de quinolina (Documento No Relativo a la Bibliografía de Patentes 2) . Este documento sugiere la necesidad del uso simultáneo de un compuesto de azufre (p. ej., CS2, H2S) o CO con un catalizador de metal noble y un catalizador de níquel para hidrogenar selectivamente el anillo heterocíclico (anillo de piridina) solo de las quinolinas, de acuerdo con la hidrogenación selectiva de camptotecinas que se describe en los Documentos de Patente 2 y 3.

Técnica anterior

[Documento de Patente 1] JP 59 (1984) -5188A

[Documento de Patente 2] JP 2.848.958, en particular, col. 23, L. 1- 28

[Documento de Patente 3] JP 2007-501275T

[Documento No Relativo a la Bibliografía de Patentes 1] Sawada et al., Chem. Pharma Bull. 39 (12) - 3183 - 3188 (1991)

[Documento No Relativo a la Bibliografía de Patentes 2] Shaw et al., J. Heterocyclic Chem., 24, 1477 - 1483 50 (1987)

Compendio de la invención Problema a resolver por la invención La hidrogenación convencional de camptotecina usa invariablemente catalizadores de metal noble costosos tales como platino. Por otra parte, el método descrito, por ejemplo, en el Documento de Patente 1 divulga que la hidrogenación se puede realizar a presión y temperatura ambiente, pero tiene el problema de que la reducción continúa incluso después de la formación de la tetrahidrocamptotecina buscada para formar productos de sobrerreducción.

Los Documentos de Patente 2 y 3 propusieron, como un medio para mejorar el método anterior, llevar a cabo la reacción de hidrogenación en presencia simultánea de un moderador del catalizador de hidrogenación tal como 10 dimetilsulfóxido, por ejemplo, para suprimir o restringir la formación de productos de sobrerreducción. Sin embargo, estos procedimientos tienen el problema de que requieren el uso de una cantidad mucho mayor (aproximadamente 50% en peso con respecto al sustrato) que la habitual de un catalizador de metal noble. Por otra parte, la reproducción por los presentes inventores de estas reacciones de reducción ha confirmado ahora que el control de la reacción es difícil también en los casos en los que está presente simultáneamente un moderador del catalizador

de hidrogenación, ya que todavía tiene tendencia a tener lugar la sobrerreacción dependiendo de la eficacia de la agitación, la presión de reacción o la temperatura de reacción.

De ahí que se demande un método para la síntesis de derivados de 1, 2, 6, 7-tetrahidro-20- (S) -camptotecina, que se pueda usar a escala comercial, con bajo coste y de fácil control de la reacción.

Medios para resolver el problema Con vistas a resolver el problema anterior, se ha avanzado de forma concentrada en los estudios de los presentes inventores, para hacer el sorprendente descubrimiento de que se puede preparar 1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina o derivados de 1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina con alta eficacia cuando se ponen en contacto camptotecina o derivados de camptotecina con hidrógeno en presencia de un catalizador de níquel, sin la presencia simultánea de tal compuesto de azufre o similar según se describe anteriormente.

Por lo tanto, la invención se completa basándose en el descubrimiento anterior y proporciona un método que comprende la reducción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) , más específicamente camptotecina o un derivado de camptotecina, para producir el correspondiente 1, 2, 6, 7-tetrahidrocompuesto representado por la siguiente fórmula (II) , más específicamente 1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina o un derivado de 1, 2, 6, 7-tetrahidrocamptotecina, método que comprende una etapa de poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) con hidrógeno en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de níquel como un catalizador de hidrogenación:

en las fórmulas, R indica un átomo o un grupo atómico seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C1-C6.

Efecto de la invención Según la invención, los 1, 2, 6, 7-tetrahidrocompuestos buscados representados por la fórmula (II) anterior se pueden producir con gran eficacia, usando un catalizador de níquel que es notablemente más económico que un catalizador de metal noble y en un sistema de reacción simple en el que es innecesario el uso simultáneo de un moderador del catalizador de hidrogenación tal como un compuesto de azufre o similar.

Realizaciones para poner en práctica la invención La camptotecina de partida representada por la fórmula (1) puede ser un extracto de una fuente natural, un material semisintético o totalmente sintético. Además, sus derivados alquilados en 7 pueden ser los preparados a partir de camptotecina mediante un método conocido de por sí: el alquilo C1-C6 en los derivados alquilados puede ser bien de cadena lineal o bien ramificado, e incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, n

hexilo, etc.

Se puede usar en la presente invención cualquier... [Seguir leyendo]

1. Un método que comprende la reducción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) para producir el correspondiente 1, 2, 6, 7-tetrahidrocompuesto representado por la siguiente fórmula (II) , que comprende una etapa de poner en contacto un compuesto de la fórmula (I) con hidrógeno en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de níquel como un catalizador de hidrogenación:

en las fórmulas, R indica un átomo o un grupo atómico seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C1-C6.

2. Un método de producción según la reivindicación 1, en el que R es un átomo de hidrógeno.

3. Un método de producción según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque el catalizador de níquel es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en níquel metálico, níquel reducido, níquel estabilizado, níquel-tierra diatomácea, níquel Raney, níquel Raney modificado, formiato de níquel, níquel Urushibara, borato de níquel, óxido de níquel, complejo de níquel, níquel-cobre-tierra diatomácea, níquel-circonia-tierra diatomácea, níquelalúmina, níquel-sílice-alúmina, níquel-cobalto, níquel-cobre-cobalto, níquel-hierro, níquel-hierro-cobalto, níquel

hierro-fósforo, óxido de níquel-sílice, óxido de níquel-óxido de magnesio-alúmina y óxido de níquel-trióxido de molibdeno-alúmina.

4. Un método de producción según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque el catalizador de níquel es níquel Raney, níquel Raney modificado o níquel estabilizado.

5. Un método de producción según la reivindicación 1 o 2, que se caracteriza porque el catalizador de níquel es 20 níquel estabilizado.