Métodos para procesar composiciones que contienen micropartículas.

Método para procesar micropartículas que comprende:

proporcionar una composición que comprende una pluralidad de micropartículas sólidas y comomínimo un material no volátil,

comprendiendo dichas micropartículas una macromolécula bioactiva conestructura terciaria;

proporcionar un no disolvente que comprende 2-metil-2-propanol y como mínimo un líquidoacuoso;

exponer la composición al no disolvente para formar una mezcla que contiene una o más faseslíquidas y las micropartículas sólidas; y a continuación

eliminar como mínimo una parte de las una o más fases líquidas resultantes conservando al mismotiempo como mínimo las micropartículas, eliminando así como mínimo una parte del material no volátil de lacomposición,

siendo las micropartículas esencialmente insolubles en el no disolvente y siendo el material no volátil mássoluble en el no disolvente de lo que lo son las micropartículas y estando el no disolvente libre de alcoholeslineales primarios y disolventes halogenados.

Métodos para procesar composiciones que contienen micropartículas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo Técnico La presente descripción se refiere a composiciones y formulaciones que contienen micropartículas y a métodos para procesar tales composiciones y formulaciones.

Descripción de Tecnología Relacionada Las micropartículas, microesferas y microcápsulas, denominadas en el presente documento en conjunto "micropartículas", son partículas sólidas o semisólidas con un diámetro inferior a un milímetro, preferentemente inferior a 100 micras, que se pueden formar con diversos materiales, incluyendo, de forma no exclusiva, diversos polímeros y proteínas. Las micropartículas se utilizan en muy variadas aplicaciones, principalmente separaciones, diagnósticos y administración de medicamentos.

Los ejemplos más conocidos de micropartículas utilizadas en técnicas de separación son aquellas formadas por polímeros de origen sintético o proteico, tales como poliacrilamida, hidroxiapatito o agarosa. Con frecuencia estas micropartículas poliméricas se utilizan para separar moléculas como proteínas según el peso molecular y/o la carga iónica o mediante una interacción con moléculas acopladas químicamente a las micropartículas.

En el campo del diagnóstico, las perlas o partículas esféricas llevan siendo comerciales hace muchos años como herramienta para los bioquímicos. Por ejemplo, se derivan micropartículas con una enzima, un sustrato para una enzima, o un anticuerpo marcado, y luego se hacen interactuar con una molécula a detectar directa o indirectamente. Existen diversas perlas derivadas comerciales, todas ellas con diferentes constituyentes y tamaños.

En el campo de la administración controlada de medicamentos, se encapsulan moléculas en micropartículas o se incorporan moléculas a una matriz con el fin de lograr una liberación controlada de las moléculas. Se utilizan diversas técnicas para producir tales micropartículas a partir de diferentes polímeros, incluyendo separación de fases, evaporación de disolvente, emulsificación y secado por pulverización. En general, los polímeros forman la estructura soporte de las microesferas y el medicamento o la molécula de interés se incorpora a la estructura soporte. Ejemplos de polímeros utilizados para la formación de microesferas incluyen homopolímeros y copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA) , copolímeros en bloque y polifosfacenos.

El documento EP 0 809 110 A1 describe el lavado de micropartículas con un tampón, preferentemente con una solución salina tamponada con fosfato que contiene lisina o glicina como reactivo de extinción.

El documento US 2003/0075817 describe el uso de 2-metil-2-propanol como disolvente en la producción de microesferas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para procesar micropartículas según la reivindicación 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente descripción se refiere a composiciones y formulaciones que contienen micropartículas y a métodos para procesar tales composiciones y formulaciones. De acuerdo con los métodos, las micropartículas se separan de los medios de reacción/incubación de manera que las micropartículas pueden recogerse y/o incorporarse a composiciones y formulaciones adecuadas para la administración de medicamentos, con fin de diagnóstico, separaciones y otras aplicaciones.

Los métodos descritos son ventajosos por varias razones, incluyendo, de forma no exclusiva, el hecho de que las micropartículas obtenidas pueden estar esencialmente libres de polímero (s) , disolvente (s) y/o excipiente (s) residual (es) añadido (s) durante la formación de las micropartículas. Por consiguiente, los métodos descritos facilitan la producción de micropartículas que comprenden esencialmente un 100% en peso de agente (s) activo (s) y/o soporte (s) macromoleculares, en esencia libres de polímero (s) , disolvente (s) y/o excipiente (s) residual (es) . Además es posible procesar las composiciones en forma de dispersiones multifásicas; dado que las micropartículas pueden formarse en dispersiones, los métodos descritos pueden posibilitar un aumento de los rendimientos de producción.

A no ser que se defina aquí de otra manera, las terminologías científica y técnica empleadas en la presente descripción tienen los significados comúnmente entendidos y utilizados por el técnico medio en la materia. A no ser que el contexto requiera otra cosa, se entiende que los términos en singular incluyen las formas en plural de los mismos y que los términos en plural incluyen el singular. Específicamente, tal y como se utilizan aquí y en las reivindicaciones, las formas en singular "un" y "una" incluyen la referencia en plural, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a una micropartícula es una referencia a tal micropartícula o a una pluralidad de tales micropartículas, incluyendo equivalentes de las mismas ya conocidos por el técnico en la materia. También, tal y como se utilizan aquí y en las reivindicaciones, los términos "como mínimo uno (a) " y "uno (a)

o más" tienen el mismo significado e incluyen uno (a) , dos, tres o más. Se entiende que, a no ser que se indique otra cosa, los términos siguientes tienen los significados siguientes cuando se utilizan en el contexto de la presente descripción.

"Dispersión" se refiere a una mezcla de materias que tienen como mínimo una fase dispersa o discontinua (opcionalmente finamente dividida, por ejemplo en forma de micropartículas sólidas) presente en una fase continua sólida o no sólida (por ejemplo fluída, líquida, acuosa, orgánica, gaseosa) . Entre los ejemplos representativos de dispersiones de acuerdo con la descripción se incluyen sólido en sólido, sólido en líquido, sólido en gas y similares. Una dispersión puede ser esencialmente homogénea o no homogénea. Una suspensión es una dispersión concreta donde la fase sólida discontinua (por ejemplo micropartículas) puede permanecer suspendida de manera estable (esencialmente libre de sedimentación) en la fase continua durante periodos de tiempo prolongados (por ejemplo como mínimo 5 segundos, 10 segundos o 30 segundos, por ejemplo minutos, horas, días, semanas, meses o incluso un año o más) . Normalmente, la dispersión está libre de líquidos inmiscibles con agua, pero también son posibles dispersiones multifásicas. "Dispersiones multifásicas" son dispersiones que tienen como mínimo dos fases, por ejemplo, tres o incluso más fases. En un ejemplo, tales dispersiones pueden comprender dos disolventes o sistemas de disolventes inmiscibles además de una fase dispersa.

"Micropartícula" se refiere a una partícula sólida (incluyendo las esencialmente sólidas o semisólidas, pero excluyendo gel, líquido y gas) con un tamaño geométrico medio de partícula (a veces denominado diámetro) inferior a aproximadamente 1 mm, por ejemplo inferior a aproximadamente 200 micras, inferior a aproximadamente 100 micras, inferior a aproximadamente 10 micras, inferior a aproximadamente 1 micra, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 10 nm, superior a aproximadamente 0, 1 nm, superior a aproximadamente 1 nm, u oscilando entre estos valores. Así pues, los intervalos adecuados para el tamaño geométrico medio de partícula incluyen: entre aproximadamente 0, 1 nm y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 10 micras y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 100 micras y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 200 micras y aproximadamente 1 mm, entre aproximadamente 0, 1 nm y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 10 micras y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 100 micras y aproximadamente 200 micras, entre aproximadamente 0, 1 nm y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 10 micras y aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 0, 1 nm y aproximadamente 10 micras, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 10 micras, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 10... [Seguir leyendo]

1. Método para procesar micropartículas que comprende:

proporcionar una composición que comprende una pluralidad de micropartículas sólidas y como mínimo un material no volátil, comprendiendo dichas micropartículas una macromolécula bioactiva con estructura terciaria;

proporcionar un no disolvente que comprende 2-metil-2-propanol y como mínimo un líquido acuoso;

exponer la composición al no disolvente para formar una mezcla que contiene una o más fases líquidas y las micropartículas sólidas; y a continuación eliminar como mínimo una parte de las una o más fases líquidas resultantes conservando al mismo tiempo como mínimo las micropartículas, eliminando así como mínimo una parte del material no volátil de la composición,

siendo las micropartículas esencialmente insolubles en el no disolvente y siendo el material no volátil más soluble en el no disolvente de lo que lo son las micropartículas y estando el no disolvente libre de alcoholes lineales primarios y disolventes halogenados.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado porque las micropartículas son solubles en el líquido acuoso pero tienen una solubilidad inferior a un 5% en peso en el no disolvente.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque etapas de exposición y/o eliminación comprenden lavado, diafiltración, filtración, diálisis, electroforesis o una combinación de las mismas.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque además comprende secar las micropartículas para formar un polvo.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el no disolvente tiene un valor LD50 oral en ratas mayor que o igual a 1, 6 g/kg de peso corporal.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el como mínimo un material no volátil es soluble en agua.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el no disolvente comprende entre un 1% y un 95% en volumen del como mínimo un líquido acuoso.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque las micropartículas sólidas comprenden como mínimo una macromolécula bioactiva en una superficie exterior de la micropartícula sólida.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque la como mínimo una macromolécula bioactiva se selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos, péptidos, proteínas, vectores, ácidos nucleicos, complejos de los mismos, conjugados de los mismos, y sus combinaciones.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las micropartículas sólidas comprenden una macromolécula de soporte.

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el como mínimo un material no volátil se selecciona de entre el grupo consistente en poliéteres no iónicos, copoliéteres no iónicos, poliésteres no iónicos, copoliésteres no iónicos, copolímeros de poliéter-poliéster no iónicos, polímeros vinílicos no iónicos, polímeros con contenido en pirrolidona no iónicos, carbohidratos poliméricos no iónicos, derivados y sales de los materiales anteriores, y combinaciones de los mismos.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende además el aislamiento de las micropartículas.

13. Método según la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además hacer pasar nitrógeno humidificado sobre las micropartículas aisladas.

14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la composición es una dispersión multifásica que comprende fases dispersas y continuas, comprendiendo la dispersión las micropartículas sólidas, el como mínimo un material no volátil y un disolvente.

15. Método según la reivindicación 14, caracterizado porque el disolvente es soluble en o miscible con el no disolvente.