Métodos para detectar e inhibir la angiogénesis.

Un agente antagonista de alpha5beta1 que comprende un anticuerpo anti-integrina alpha5beta1 o un fragmento de unión a integrina alpha5beta1 de dicho anticuerpo para usar en la reducción o inhibición de la angiogénesis en un tejido por un método que comprende poner en contacto la integrina alpha5beta1 en el tejido con dicho agente,

reduciendo o inhibiendo de ese modo la angiogénesis en el tejido.

Métodos para detectar e inhibir la angiogénesis

Fundamentos de la invención Campo de la invención Esta invención se refiere en general al tratamiento de afecciones que implican angiogénesis no deseada y más específicamente a la inhibición de la angiogénesis interfiriendo con la unión específica de una integrina α5β1 a un ligando.

Información sobre los fundamentos La angiogénesis es el proceso por medio del cual se forman nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis, también denominada neovascularización, se produce normalmente durante la embriogénesis y el desarrollo, y se produce en los organismos plenamente desarrollados durante la curación de heridas y el desarrollo de la placenta. Además, se produce angiogénesis en varias afecciones patológicas, incluyendo en enfermedades oculares tales como la retinopatía diabética y la degeneración macular debida a la neovascularización, en afecciones asociadas con inflamación de los tejidos tales como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal, y en cáncer, donde la formación de vasos sanguíneos en el tumor creciente proporciona oxígeno y nutrientes a las células tumorales, a la vez que proporciona una ruta a través de la cual las células tumorales se metastatizan por todo el cuerpo. Puesto que hay millones de personas en todo el mundo aquejadas de estas enfermedades, se ha hecho un considerable esfuerzo para comprender los mecanismos implicados en la angiogénesis, con la esperanza de que tal comprensión permita el desarrollo de métodos para detectar e inhibir dicha angiogénesis no deseada.

La angiogénesis se produce en respuesta a la estimulación por uno o más factores de crecimiento conocidos, y puede que implique también otros factores aún no identificados. Las células endoteliales, que son las células que revisten los vasos sanguíneos maduros, normalmente no proliferan. Sin embargo, en respuesta a un estímulo apropiado, las células endoteliales se activan y comienzan a proliferar y a migrar hacia el tejido no vascularizado, para formar nuevos vasos sanguíneos. En algunos casos, pueden activarse células precursoras para diferenciarse en células endoteliales, que forman nuevos vasos sanguíneos.

Los vasos sanguíneos están rodeados por una matriz extracelular. Además de la estimulación por los factores de crecimiento, la angiogénesis depende de la interacción de las células endoteliales con la matriz extracelular, así como de unas con otras. La activación de las células endoteliales por los factores de crecimiento y la migración e interacción con la matriz extracelular y de unas con otras depende de los receptores de superficie celular expresados por las células endoteliales. Estos receptores de superficie celular, que incluyen receptores de factores de crecimiento e integrinas, interaccionan específicamente con moléculas particulares.

En las afecciones patológicas tales como la degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética, la disminución de la disponibilidad de oxígeno para la retina da como resultado una afección hipóxica, que estimula la secreción de factores de crecimiento angiogénicos tales como los factores de crecimiento endotelial vasculares (VEGF, del inglés “vascular endothelial growth factors“) , que inducen la migración y proliferación anómala de células endoteliales en los tejidos del ojo. Dicha vascularización en los tejidos oculares puede inducir cicatrización corneal, desprendimiento de retina y acumulación de fluido en la coroides, cada uno de los cuales puede afectar desfavorablemente a la visión y conducir a la ceguera.

La angiogénesis está también asociada con la progresión y agravamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades inflamatorias intestinales tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. En la enfermedad artrítica inflamatoria, por ejemplo, la afluencia de linfocitos a la región que rodea las articulaciones estimula la angiogénesis en el revestimiento sinovial. El aumento en la vasculatura proporciona los medios para una mayor afluencia de leucocitos, que facilitan la destrucción del cartílago y el hueso en la articulación. La vascularización angiogénica que se produce en la enfermedad inflamatoria intestinal da como resultado efectos similares en el intestino.

El crecimiento de capilares en las placas ateroescleróticas en las arterias coronarias representa otra afección patológica asociada con la angiogénesis inducida por factores de crecimiento. Un flujo sanguíneo excesivo en las placas neovascluarizadas puede dar como resultado la ruptura y hemorragia de las placas llenas de sangre, liberándose coágulos de sangre que pueden dar como resultado una trombosis coronaria.

La implicación de la angiogénesis en enfermedades tan diversas como el cáncer, la enfermedad ocular y enfermedades inflamatorias ha llevado a hacer un esfuerzo para identificar métodos para inhibir específicamente la angiogénesis como un medio de tratar estas enfermedades. Para los pacientes con cáncer, tales métodos de tratamiento pueden proporcionar una ventaja sustancial frente a los métodos usados actualmente tales como la quimioterapia, que destruye o perjudica no sólo las células tumorales diana, sino también células normales en el paciente, particularmente células normales en proliferación tales como células sanguíneas, células epiteliales, y células que revisten el lumen intestinal. Tal destrucción inespecífica por los agentes quimioterapéuticos da como resultado efectos secundarios que son, en el mejor de los casos, desagradables, y pueden dar como resultado con frecuencia una morbosidad inaceptable del paciente, o mortalidad. De hecho, los efectos secundarios no deseados asociados con las terapias del cáncer limitan con frecuencia el tratamiento que puede recibir un paciente.

Para otras afecciones patológicas asociadas con angiogénesis anómala tales como la retinopatía diabética, no hay tratamientos eficaces salvo los trasplantes de retina. Sin embargo, incluso si se realiza un transplante de retina, la nueva retina sería objeto de las mismas afecciones que dieron como resultado la retinopatía original. Por tanto, existe la necesidad de identificar las interacciones moleculares implicadas en la angiogénesis no deseada que se produce en ciertas afecciones patológicas, de tal forma que puedan desarrollarse métodos para diagnosticar y tratar específicamente tales patologías. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona asimismo ventajas relacionadas.

Compendio de la invención La presente invención proporciona un agente antagonista de α5β1 que comprende un anticuerpo anti-integrina α5β1 que interfiere con la unión específica de la integrina α5β1 en un ligando expresado en un tejido para usar en la reducción o inhibición de la angiogénesis en el tejido por un método que comprende poner en contacto la integrina α5β1 en el tejido con dicho agente, reduciendo o inhibiendo de ese modo la angiogénesis en el tejido.

El uso descrito anteriormente es útil, por ejemplo, para reducir o inhibir la angiogénesis en el tejido ocular tal como la retina, la mácula o la córnea; en la piel; en el tejido sinovial; en el tejido intestinal; o en el hueso. Además, el método descrito anteriormente es útil para reducir o inhibir la angiogénesis en un neoplasma, que puede ser benigno o maligno, y cuando es maligno, puede ser un neoplasma metastásico. En la presente memoria se describen medicamen

tos que contienen antagonistas de α5β1 y que son útiles para reducir o inhibir la angiogénesis en un individuo. Un agente descrito en la presente memoria puede ser un péptido, por ejemplo, un péptido que contiene la secuencia de aminoácidos CRRETAWAC (SEC ID Nº 1) ; o una molécula orgánica pequeña, no peptídica, por ejemplo, para el método diagnóstico el ácido (S) -2-{ (2, 4, 6-trimetilfenil) sulfonil}amino-3-{7-benciloxicarbonil-8- (2-piridinilaminometil) -1ºxi-2, 7-diazaspiro-{4, 4}-non-2-en-3-il}carbonilaminopropiónico. Un agente útil como antagonista de α5β1 puede enlazarse a una citotoxina, por ejemplo, un fármaco quimioterapéutico para el cáncer.

Se describen métodos para identificar la presencia de angiogénesis en un tejido poniendo en contacto una muestra del tejido con un agente antagonista de α5β1 que se une específicamente a la integrina α5β1, agente que comprende un anticuerpo anti-integrina α5β1 o un fragmento de unión a integrina α5β1 de dicho anticuerpo, y detectando la unión específica del agente a la integrina α5β1 asociada con un... [Seguir leyendo]

1. Un agente antagonista de α5β1 que comprende un anticuerpo anti-integrina α5β1 que interfiere con la unión específica de la integrina α5β1 a un ligando expresado en un tejido, para usar en la reducción o inhibición de la angiogénesis en el tejido por un método que comprende poner en contacto la integrina α5β1 en el tejido con dicho agente, reduciendo o inhibiendo de ese modo la angiogénesis en el tejido.

2. El agente de la reivindicación 1, donde el tejido comprende tejido ocular; piel; tejido sinovial; hueso; o un neoplasma maligno.

3. El agente de la reivindicación 2, donde el tejido ocular es retina ó mácula.

4. El agente de la reivindicación 2, donde el tejido es un neoplasma maligno.

5. El agente de la reivindicación 4, donde el neoplasma maligno es un neoplasma maligno metastásico.

6. El agente según la reivindicación 1, donde dicho tejido está asociado con una afección patológica asociada con la angiogénesis, y dicho método comprende administrar dicho agente al individuo.

7. El agente de la reivindicación 6, donde la afección patológica es un neoplasma maligno.

8. El agente de la reivindicación 7, donde el neoplasma maligno es un neoplasma maligno metastásico.

9. El agente de la reivindicación 7, donde el neoplasma maligno se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, colon, pulmón y próstata.

10. El agente de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el individuo es un humano.

11. El agente de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que es para administración intravenosa.

12. El agente de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que es para administración oral.

13. El agente de la reivindicación 6, donde la afección patológica está asociada con el ojo.

14. El agente de la reivindicación 13, donde la afección patológica se selecciona del grupo que consiste en retinopatía diabética y degeneración macular por neovascularización.

15. Uso de un agente antagonista de α5β1 que comprende un anticuerpo anti-integrina α5β1 que interfiere con la unión específica de la integrina α5β1 a un ligando expresado en un tejido para la fabricación de un medicamento para usar en la reducción o inhibición de la angiogénesis en el tejido por un método que comprende poner en contacto la integrina α5β1 en el tejido con dicho agente, reduciendo o inhibiendo de ese modo la angiogénesis en el tejido.