Método para tratamiento de síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.

Una cantidad de crofelemer eficaz para tratar SII-e para uso en el tratamiento de síndrome del intestino irritablecon estreñimiento-predominante (SII-e).

Método para tratamiento de síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante.

Antecedentes de la invención El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno funcional común del intestino que tiene un efecto pronunciado sobre la calidad de vida. Una característica de definición del SII es malestar abdominal o dolor. El Criterio de Roma II para Diagnóstico (un sistema para diagnosticar trastornos gastrointestinales funcionales basado en los síntomas) para el SII es como sigue: al menos 12 semanas o más, que se requiere que no sean consecutivas, en los 12 meses precedentes de malestar abdominal o dolor que está acompañado por al menos dos de las siguientes características: (1) se alivia con la defecación y/o (2) el comienzo está asociado a un cambio en la frecuencia de las deposiciones y/o (3) el comienzo está asociado a un cambio en la forma (aspecto) de la deposición.

Otros síntomas que soportan el diagnóstico del SII incluyen dolor; paso anormal de la deposición (esfuerzo, urgencia o sensación de evacuación incompleta) ; paso de mucosidad e hinchazón o sensación de distensión abdominal. Los pacientes se pueden subdividir por sus hábitos intestinales subyacentes: (i) SII con diarrea predominante, (ii) SII con estreñimiento predominante y (ii) estreñimiento que alterna con diarrea (SII alternante) .

La patofisiología del SII se entiende deficientemente a pesar del hecho de que aproximadamente un cuarto de la población en el R.U. puede presentar los síntomas y aproximadamente el 15 por ciento de los adultos de EE.UU., indica síntomas que son consistentes con el diagnóstico del SII. Se estima que sólo el 25 por ciento de las personas con SII procura cuidado médico. Además, los pacientes a los que se les diagnostica SII tienen riesgo aumentado de otros trastornos funcionales no gastrointestinales tales como fibromialgia y cistitis intersticial.

El SII es el diagnóstico más común hecho por gastroenterólogos en los EE.UU., y justifica el 12 por ciento de las visitas a médicos de atención primaria. Se gastan aproximadamente 8 mil millones de dólares en costes médicos directos y 25 mil millones de dólares en costes indirectos anualmente en los EE.UU., para diagnóstico y tratamiento del SII. Así, el SII justifica una gran proporción de los costes anuales en asistencia sanitaria en los EE.UU.

El tratamiento primario del SII implica asesoramiento y modificación dietética. El tratamiento con fármacos se considera que es beneficioso si se dirige a los síntomas individuales. Para los casos con diarrea predominante, se pueden usar fármacos antidiarreicos tales como loperamida, que trata la diarrea, pero no el dolor abdominal. Puesto que el dolor abdominal es una de las características de definición del SII, los fármacos antidiarreicos no tratan adecuadamente el SII (Jailwala et al., 2.000, Ann Intern Med. 2.000; 133: 136-147; Cremonini et al., 2.004, Minerva Med 95: 427-441) . Para casos con estreñimiento predominante, con frecuencia se usa ispaghula para aumentar la fibra dietética. En el caso de que los pacientes tengan dolor y distensión como síntomas predominantes, comúnmente se usan antiespasmolíticos. Con frecuencia se usan mebeverina y esencia de menta piperita en dichos casos. Otros agentes que se han probado para tratar el SII incluyen beta-bloqueantes, naloxona, ondansetrón, bloqueadores de los canales de calcio, simeticona, leuprorelin, octreotida y antagonistas de la colecistocinina con resultados variables (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31ª Edición (1.996) pág. 1.197) .

Las Patentes de EE.UU. Nos. 5.211.944 y 5.494.661 a Tempesta desvelan el uso de una composición polimérica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de infecciones víricas. Rozhon et al., Publicación de Patente de EE.UU. Nº 2005/0019389, desvelan el uso de una composición polimérica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de diarrea secretora o del viajero. Di Cesare et al., 2.002, Am J Gastroenterol 10: 2.585-2.588 desvelan un estudio clínico de crofelemer como tratamiento para la diarrea del viajero comparado con placebo. Las dosis usadas en este estudio fueron 500 mg/día (125 cuatro veces al día) ; 1.000 mg/día (250 mg cuatro veces al día) y 2.000 mg/día (500 mg cuatro veces al día) durante dos días. El estudio demostró que la composición era útil para la mejora de la frecuencia de las deposiciones y los síntomas gastrointestinales en los pacientes con diarrea del viajero.

La citación o identificación de cualquier referencia en esta sección o cualquier otra sección de esta solicitud no se debe interpretar como una admisión de que dicha referencia está disponible como técnica anterior para la presente solicitud.

La patente internacional WO 98/16111 A desvela el uso de una composición farmacéutica que comprende proantocianidinas de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de síndrome del intestino inflamado. Se desvela además la vía de administración y las dosis para uso.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una cantidad de crofelemer eficaz para tratar SII-e para uso en el tratamiento de al menos un síntoma del síndrome del intestino irritable con estreñimiento-predominante (SII-e) .

Síntomas ejemplares de SII-e incluyen dolor; malestar abdominal, tal como plenitud abdominal, hinchazón o inflamación; frecuencia anormal de las deposiciones, es decir, menos de tres movimientos de intestino a la semana; deposiciones duras o grumosas; esfuerzo durante un movimiento de intestino; urgencia y sensación de movimiento incompleto del intestino. Así, en una realización, la invención proporciona una cantidad para uso para el tratamiento de uno o más síntomas del SII-e que comprende administrar a un paciente con necesidad de dicho tratamiento, una cantidad de crofelemer eficaz para tratar uno o más síntomas del SII-e. En realizaciones preferidas, la dosis para uso de crofelemer se formula para administración oral en una cantidad de entre 250 mg al día y 4.000 mg al día.

En una realización particular, la composición de la invención se coadministra con un compuesto antiinflamatorio o analgésico, compuesto que no es absorbido de manera sistémica preferiblemente o se modifica de manera que el compuesto no sea absorbido de manera sistémica. Dichos compuestos incluyen: 5-ASA, sulfasalazina, mesalamina, APAZA, celecoxib y rofecoxib.

En una realización particular, la presente invención se refiere a una cantidad para uso de crofelemer eficaz en el tratamiento del dolor asociado al SII-e. En otra realización, la presente invención se refiere a una cantidad para uso de crofelemer eficaz en el tratamiento de malestar abdominal asociado al SII-e.

Opcionalmente, se pueden coadministrar agentes analgésicos o antiinflamatorios con la composición. En particular, la composición se formula o se modifica de manera que no se absorba de manera sistémica, es decir, sólo 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0, 5% o menor que 0, 5% absorbido de la dosis determinada.

En otra realización más, la presente invención se refiere a una cantidad para uso de crofelemer eficaz en el tratamiento de la frecuencia anormal de las deposiciones asociada al SII-e.

El crofelemer útil en la presente invención se aísla preferiblemente de una especie Croton o especie Calophyllum. Por ejemplo, la composición se puede aislar de Croton spp. o Calophyllum spp por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, el crofelemer se puede aislar de una Croton spp. o Calophyllum spp. por el método desvelado en el Ejemplo 2, más adelante, o desvelado en la Patente de EE.UU. Nº 5.211.944 o en Ubillas et al., 1.994, Phytomedicine 1. 77-106. La solicitud PCT de patente PCT/US00/02687, publicada como patente internacional WO 00/47062, desvela un método de fabricación de una composición polimérica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. En una realización preferida, la composición se protege de manera entérica, por ej., con cubierta entérica. Así, en una realización particular, la presente invención se refiere a una cantidad para uso de crofelemer eficaz en el tratamiento de la frecuencia anormal de las deposiciones asociada al SII-e, en la que dicha cantidad está entre 250 mg al día y 4.000 mg al día de crofelemer protegido de manera entérica.

La composición polimérica de proantocianidina de la invención es crofelemer. Crofelemer (CAS 148465-45-6) es una proantocianidina oligomérica de longitudes de cadena variables procedente de la Sangre del Dragón de Croton lecheri de la familia Euphorbiaceae. El crofelemer tiene un peso molecular medio de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad de crofelemer eficaz para tratar SII-e para uso en el tratamiento de síndrome del intestino irritable con estreñimiento-predominante (SII-e) .

2. La cantidad para uso según la reivindicación 1, en que se formula crofelemer para administración oral en una cantidad de entre 250 mg al día y 4.000 mg al día.

3. La cantidad para uso según la reivindicación 1, en que el tratamiento comprende reducir uno o más síntomas del SII-e.

4. La cantidad para uso según la reivindicación 3, en que el síntoma es dolor o malestar abdominal.

5. La cantidad para uso según la reivindicación 3, en que el síntoma es estreñimiento o menor que frecuencia normal de deposición.

6. Una cantidad de crofelemer eficaz para tratar SII-a para uso en el tratamiento de síndrome del intestino irritable con estreñimiento predominante / diarrea predominante alterno (SII-a) .