Método para el tratamiento del cáncer.

El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o su sal farmacéuticamente aceptable,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento en un mamíferode sitios metastásicos en el cerebro surgidos de un cáncer de mama.

Método para el tratamiento del cáncer

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere al tratamiento del cáncer de mama que se ha metastatizado hacia el cerebro en un mamífero, mediante la administraciónde 4-quinazolinaminas y composiciones farmacéuticas que las contienen. En particular, se refiere al tratamiento de metástasis en el cerebro surgida de un cáncer de mama que sobreexpresa erbB2 mediante la administración de N-{3-cloro-4-[ (3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5- ({[2- (metansulfonil) etil]amino}metil) -2furil]-4-quinazolinamina y sus sales y solvatos.

Los regímenes basados en trastuzumab han mejorado el control sistémico y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama que sobreexpresa ErbB2 metastásico. Sin embargo, el trastuzumab no atraviesa la barrera hematoencefálica, y el cáncer de mama positivo a ErbB2 puede tener predilección por metastatizar hacia órganos distantes, que incluyen el cerebro. Como resultado, el avance hacia el SNC está surgiendo como un importante problema clínico. Un análisis reciente de 523 pacientes con cáncer de mama metatásico reclutadas en dos ensayos clínicos de trastazumab de primera línea reveló una incidencia del 10% del avance hacia el SNC aislado, con una mayor incidencia de enfermedad del SNC entre las pacientes de las cuales se ha confirmado que tienen tumores que sobreexpresan HER2 (Burstein J. C., et ál., Breast Cancer Res. Treat., 82:S50-S51, 2003, supl. 1, resumen 226) . Además, los análisis retrospectivos han revelado una incidencia del 28-43% de metástasis del SNC en mujeres tratadas con trastuzumab para el cáncer de mama de etapa IV en múltiples instituciones (Bendell J. C., et ál., Cancer, 97:2972-2977, 2003; Weitzen R., et ál., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21, 2002, resumen 1936; Wardley A. M., et ál., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21, 2002, resumen 241; y Heinrich B., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22, 2003, resumen 147) . Por constraste, la incidencia de metástasis del SNC en series históricas entre pacientes no seleccionados fue solo del 10-16% (Hagemeister F. B. et ál., Cancer, 46:162-167, 1980) . De forma importante, a pesar de realizar tratamientos en el SNC, tales como radioterapia del cerebro completo (WBRT) o radiocirugía estereotáctica (SRS) , cada vez más pacientes están muriendo por causas neurológicas, en lugar de una enfermedad sistémica progresiva. En la serie de Bendell et ál., por ejemplo, 71% de los pacientes aún respondían o habían logrado una enfermedad estable a nivel sistémico en el momento del avance hacia el SNC, y más de la mitad murieron por causas neurológicas (Bendell J. C. et ál., Cancer, 97:2972-2977, 2003) . Una terapia eficaz y bien tolerada para las metástasis cerebrales surgidas de un cáncer de mama sigue siendo una necesidad médica no resuelta.

En general, el tratamiento inicial de las metástasis cerebrales depende de su multiplicidad, localización, tamaño y del estado de la enfermedad sistémica del paciente. Las opciones pueden incluir resección quirúrgica, radiocirugía estereotáctica (SRS) , y radioterapia del cerebro completo (WBRT) . Puesto que los pacientes sobreviven por más tiempo, el avance hacia el SNC después de WBRT y/o SRS es un importante problema clínico. En la actualidad, no existe consenso acerca del tratamiento óptimo una vez que esto sucede; las opciones posibles son intentar o reintentar la SRS o utilizar quimioterapia. Pocos ensayos clínicos han estudiado el papel de la quimoterapia en el tratamiento de las metástasis cerebrales surgidas de cáncer de mama, y la mayoría de los estuidos de nuevos agentes para el cáncer de mama han excluido específicamente a los pacientes con metástasis cerebrales. Principalmente, los datos disponibles proceden de series de casos e informes de casos. Existen informes de actividad de casos aislados para una diversidad de agentes, que incluyen capecitabina, cisplatino más etopósido, y bendamustina (Wang M. L. H. et ál., Am. J. Clin. Oncol., 24:421-424, 2001; Cocconi G. et ál., Cancer Invest., 8:327334, 1990; Franciosi V. et ál., Cancer, 85:1599-1605, 1999; y Zulkowski K. et ál., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 128:111-113, 2001) . La temozolomida es un agente alquilante oralmente biodisponible que atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Ensayos clínidos de fase II han indicado una actividad contradictoria con la temozolomida en esta población (Christodoulou C. et ál., Ann. Oncol., 12:249-254, 2001) . No se han descrito respuestas en la literatura al paclitaxel, docetaxol, o navelbina, que son algunos de los agentes quimioterapéuticos que más se utilizan en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

La barrera hematoencefálica ("blood-brain barrier", BBB) excluye a muchos agentes terapéuticos del SNC. La BBB está formada por complejas uniones tupidas entre las células endoteliales de los capilares cerebrales y su baja actividad endocítica (Potschka et ál., Journal of Pharm. And Exp. Therapeutics, 306 (1) :124-131, julio 2003) . Esto produce una pared capilar que se comporta como una bicapa lipídica continua y evita el paso de sustancias polares e insolubles en lípidos. Además, se cree que los transportadores de múltiples fármacos dependientes de ATP, tales como P-glicoproteína (Pgp; ABCB1) y la proteína de resistencia a múltiples fármacos MRP2 (ABCC2) , que se encuentran en las membranas de las células endoteliales de los capilares cerebrales, desempeñan un papel importante en la función del BBB limitando la penetración del fármaco hacia el cerebro. Por tanto, es el principal obstáculo para los fármacos que podrían combatir enfermedades que afectan al SNC.

Los tumores cerebrales pueden alterar la función de la BBB de modo local y no homogéneo. Tal como se mencionó anteriormente, se ha indicado actividad en el SNC con una diversidad de regímenes terapéuticos (citoxano/metotrexato/5-fluorouracilo, doxorrubicina/citoxano, capecitabina, cisplatino/etopósido) , a pesar del hecho de que ninguno de estos agentes atraviesan la barrera hematoencefálica intacta a las dosis utilizadas. Además, en dos estudios de autopsias, se encontraron concentraciones clínicamente pertinentes de platinos dentro de tumores

cerebraes, pero no el cerebro normal adyacente, lo cual apoya la hipótesis de que la barrera hematotumoral tiene propiedades muy diferentes a las de la barrera hematoencefálica intacta (Stewart D. J. et ál., Am. J. Clin. Oncol., 11:152-158, 1988; y Stewart D. J. et ál., Cancer Res., 42:2472-2479) . Por contraste, el anticuerpo monoclonal grande (Mr 148.000) trastuzumab sigue estando excluído del SNC en modelos de xenoinjerto preclínicos y en pacientes con metástasis del SNC (Grossi P. M. et ál., Clin. Cancer Res., 9:5514-5520, 2003; y Pestalozzi B. C. et ál., J. Clin. Oncol., 18:2349-2351, 2000) .

Los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña pueden atravesar una barrera hematoencefálica alterada. En fechas recientes, se ha indicado una tasa de respuesta parcial del 69% y una tasa de control de la enfermedad sistémica del 80% con gefitinib de primera línea en mujeres no fumadoras asiáticas con adenocarcinoma NSCLC (Lee Jun-Soo, International Assoc. for the Study of Lung Cancer, Baltimore, julio 2004) . El gefitinib (Iressa©) es un inhibidor del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) y está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico después del fracaso de quimioterapias basadas en platino y docetaxel. Este estudio incluyó de forma prospectiva ocho sujetos con metástasis cerebral surgida de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) recién diagnosticados no tratados. Siete de los ocho sujetos obtuvieron respuestas parciales del SNC prolongadas con gefitinib. Se ha indicado actividad con el gefitinib en otro ensayo realizado de forma prospectiva con pacientes con metástasis cerebrales surgidas de NSCLC progresivas tras una quimioterapia +/-WBRT (Ceresoli G. L., Annals Oncol., 15:1042-1047) . Además, hasta la fecha, en la bibliografía se han indicado 22 informes de casos de respuestas del SNC al gefitinib entre sujetos con NSCLC tratados en un programa de uso compasivo. Se advirtieron respuestas completas y parciales y se asociaron con mejoras en el estado funcional y la calidad de vida.

Otro mecanismo potencial de resistencia a la terapia con trastuzumab es una discordancia en la expresión de ErbB2 entre el tumor primario y los sitios de las metástasis, por ejemplo, las células que no sobreexpresan ErbB2 escapan a la terapia sistémica con trastuzumab. Sin embargo, la expresión transcripcional de ErbB2 en las metástasis cerebrales ha demostrado ser habitualmente mayor que la del cáncer de mama primario (Steeg P., Third Int'l. Symp. On... [Seguir leyendo]

1. El uso de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I)

o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento en un mamífero de sitios metastásicos en el cerebro surgidos de un cáncer de mama.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que los sitios metastásicos en el cerebro surgidos de un cáncer de mama sobreexpresan erbB-2.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, es ditosilato de lapatinib.

4. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (I) , o su sal 10 farmacéuticamente aceptable, es ditosilato de lapatinib monohidrato.

5. Un compuesto de fórmula (I)

o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento en un mamífero de sitios metastásicos en el cerebro surgidos de un cáncer de mama.

6. El compuesto de la reivindicación 5 para su uso según la reivindicación 5, en el que los sitios metastásicos en el 15 cerebro surgidos de un cáncer de mama sobreexpresan erbB-2.

7. El compuesto de la reivindicación 5 para su uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, es ditosilato de lapatinib.

8. El compuesto de la reivindicación 5 para su uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, es ditosilato de lapatinib monohidrato.