Método de ensayo de adsorción para evaluar un adsorbente de carbón esférico.

Un método para ensayar la selectividad de adsorción de un adsorbente de carbón esférico,

que comprendeusar una solución de ensayo simultáneamente, que comprende, como sustancias a adsorber, cuatro tipos decompuestos que tienen la estructura química común a la de la sustancia tóxica urémica particular, y los cuatro tiposde compuestos son

(1) un compuesto que tiene un grupo hidrófobo,

(2) un compuesto que tiene un grupo hidrófilo,

(3) un compuesto que tiene un grupo ácido y

(4) un compuesto que tiene un grupo básico.

Método de ensayo de adsorción para evaluar un adsorbente de carbón esférico.

Campo técnico.

La presente invención se refiere a un nuevo método para ensayar la adsorción de un adsorbente esférico de carbón.

Técnica anterior

La Kremezina (marca comercial registrada) es un adsorbente oral microgranular esférico constituido por carbón poroso de alta pureza desarrollado por Kureha Chemical Industr y Co., Ltd. con el propósito de mejorar la uremia en la insuficiencia renal crónica y retrasar la instauración de la diálisis, a saber, es un adsorbente de carbón esférico para administración oral.

Convencionalmente, el carbón medicinal se ha empleado, utilizando su adsorbibilidad o capacidad de adsorción, para adsorber el gas producido por la hiperacidez (hiperquilia y similares) o la fermentación en el tubo digestivo, y la adsorción de agentes tóxicos. Además, se ha intentado eliminar toxinas urémicas en la insuficiencia renal crónica mediante la adsorción de estas sustancias tóxicas en el tubo gastrointestinal por el carbón medicinal. Sin embargo, no se ha obtenido un efecto claro, y se ha presentado un problema, ya que también adsorbe enzimas, vitaminas, sustancias minerales y similares.

Por lo tanto, Kureha Chemical Industr y Co., Ltd. comenzó a desarrollar un adsorbente oral a partir de 1975, que es adecuado para uso farmacéutico, en particular para la eliminación de toxinas urémicas en la insuficiencia renal crónica. Han llevado a cabo estudios de materiales de partida y métodos de producción intentando 1) reducir los problemas convencionales de dificultad en la toma y la acción de estreñimiento del polvo de carbón vegetal, 2) potenciar la adsorción de compuestos orgánicos iónicos que se considera que son sustancias tóxicas biológicas, que resisten la adsorción por el polvo de carbón vegetal, y 3) reducir la adsorción de enzima digestiva y similares adsorbida fácilmente por el polvo de carbón vegetal, y obtuvieron la Kremezina.

Por consiguiente, la Kremezina se produce bajo un estricto control de los materiales de partida y de los métodos de producción, y es un producto farmacéutico físico que tiene una estructura física que se considera que influye significativamente sobre la adsorción de una sustancia tóxica, y la eficacia de los mismos. En el momento presente, sin embargo, las pruebas de adsorción admitidas para una sustancia que se considera que influye directamente en la eficacia de un estándar farmacéutico a granel de Kremezina son solamente la prueba de adsorción de ácido DL-βaminoisobutírico y la prueba de adsorción de α-amilasa. Así pues, es difícil decir que hay un método de análisis capaz de controlar suficientemente la propiedad del producto, en particular la capacidad de adsorción, de la propia Kremezina.

En febrero de 2004, el Kyucal (marca comercial registrada) y la Merckmezina (marca comercial registrada) fueron aprobados como fármacos genéricos de la Kremezina. Se considera que ambos fármacos genéricos muestran propiedades de comportamiento de adsorción equivalentes en los ensayos de adsorción (compuesto orgánico iónico (ácido DL-β-aminoisobutírico) y enzima digestiva (α-amilasa) in vitro) que se define que son el producto farmacéutico en granel y/o preparado estándar de la Kremezina antes mencionada. Sin embargo, una publicación reciente ha documentado que las propiedades físicas de la Kremezina y los medicamentos genéricos pueden no ser necesariamente equivalentes (documento distinto de patente 1) , y también se ha informado de que los dos pueden no ser equivalentes en eficacia (documento distinto de patente 2, documento distinto de patente 3) y similares. Por consiguiente, no existe necesariamente un método de análisis que se refiera a la capacidad de adsorción de un adsorbente de carbón esférico, que evalúe con precisión los fármacos genéricos de Kremezina como equivalentes.

Referencias de la tecnica anterior

Documentos distintos de patentes documento distinto de patente 1: Pharmaceutical Regulator y Science, vol. 36, Nº 11, p. 497 - 504 (2005) .

documento distinto de patente 2: Pharmaceutical Regulator y Science, vol. 37, Nº 6, p. 373 - 380 (2006) .

documento distinto de patente 3: Japanese Journal of Nephrology, vol. 51, N º1, p. 51 - 55 (2009) .

El documento JP 2006 131461 A describe la preparación de partículas de carbón administrables oralmente para la adsorción de toxinas urémicas; el comportamiento de adsorción se ensaya con líquidos de ensayo que contienen indol.

El documento GB 2 025 385 A describe la preparación de partículas de carbón activado como adsorbente en hemoperfusión; el comportamiento de adsorción se ensaya con líquidos de ensayo que contienen creatinina como toxina urémica pequeña y vitamina B12 como representante de una toxina urémica de “molécula media”.

El documento EP 1 140 692 A1 describe la preparación de partículas de carbón activado como adsorbente en hemoperfusión; el comportamiento de adsorción se ensaya con líquidos de ensayo que contienen putresceína.

MALIK et al., CARBON, vol. 43, nº 11, 1 de septiembre de 2005, p. 2317 – 2329 describe la preparación de partículas de carbón activado poroso para su uso como hemoadsorbente; el comportamiento de adsorción se ensaya con líquidos de ensayo que contienen Interleucina-1β como toxina urémica.

Descripción de la invención Problemas que ha de resolver la invención A la luz de la situación anterior, los problemas a resolver por la presente invención son proporcionar un método de análisis que pueda controlar suficientemente la capacidad de adsorción que se considera que deriva de la estructura física del adsorbente de carbón esférico y similares, y evaluar con precisión un adsorbente de carbón esférico, en particular Kremezina (marca comercial registrada) .

Medios para resolver los problemas Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios profundos en un intento de resolver los problemas mencionados anteriormente y han encontrado un método de ensayo de adsorción capaz de realizar una evaluación precisa de un adsorbente de carbón esférico, en particular de Kremezina (marca comercial registrada) , basado en la capacidad de adsorción del adsorbente de carbón esférico, es decir, título de adsorción, velocidad de adsorción y/o selectividad de adsorción, usando como sustancia a adsorber un compuesto que satisface ciertas condiciones relacionadas con la capacidad de adsorción del adsorbente de carbón esférico para varias sustancias, lo que tuvo por resultado la realización de la presente invención.

En consecuencia, la presente invención proporciona lo siguiente.

[1] Un método para ensayar la selectividad de adsorción de un adsorbente de carbón esférico, que comprende usar una solución de ensayo simultáneamente, que comprende, como sustancia a adsorber, cuatro tipos de compuestos que tienen la estructura química común a la de la sustancia tóxica urémica particular, y los cuatro tipos de compuestos son

(1) un compuesto que tiene un grupo hidrófobo,

(2) un compuesto que tiene un grupo hidrófilo,

(3) un compuesto que tiene un grupo ácido y

(4) un compuesto que tiene un grupo básico.

[2] El método de ensayo del apartado [1] mencionado anteriormente, en el que la sustancia tóxica urémica en

particular es indol, y los cuatro tipos de compuestos que tienen la estructura química común son

(1) indol como compuesto que tiene un grupo hidrófobo,

(2) triptófano como compuesto que tiene un grupo hidrófilo,

(3) ácido indolacético como compuesto que tiene un grupo ácido, y

(4) triptamina como compuesto que tiene un grupo básico.

[3] El método de ensayo de los apartados [1] o [2] mencionados anteriormente, en donde la solución de ensayo comprende además, como sustancia a adsorber, un compuesto macromolecular que tiene un peso molecular de 1000 a 1500.

[4] El método de ensayo del apartado [3] mencionado anteriormente, en el que el compuesto macromolecular es cianocobalamina.

[5] El método de ensayo de cualquiera de los apartados [1] a [4] mencionados anteriormente, que comprende una etapa de adición de un adsorbente esférico de carbón que va a ser la sustancia de ensayo, a una solución de ensayo que comprende la sustancia que se ha adsorber, y permitir la adsorción a una temperatura predeterminada durante un tiempo predeterminado, con agitación, y una etapa de medida de la concentración o cantidad de cada sustancia que se ha de adsorber que queda en la solución de ensayo sin el adsorbente de carbón esférico.

[6]... [Seguir leyendo]

1ª. Un método para ensayar la selectividad de adsorción de un adsorbente de carbón esférico, que comprende usar una solución de ensayo simultáneamente, que comprende, como sustancias a adsorber, cuatro tipos de compuestos que tienen la estructura química común a la de la sustancia tóxica urémica particular, y los cuatro tipos de compuestos son

(1) un compuesto que tiene un grupo hidrófobo,

(2) un compuesto que tiene un grupo hidrófilo,

(3) un compuesto que tiene un grupo ácido y

(4) un compuesto que tiene un grupo básico.

2ª. El método de ensayo según la reivindicación 1ª, en el que la sustancia tóxica urémica en particular es indol,

y los cuatro tipos de compuestos que tienen la estructura química común son

(1) indol como compuesto que tiene un grupo hidrófobo,

(2) triptófano como compuesto que tiene un grupo hidrófilo,

(3) ácido indolacético como compuesto que tiene un grupo ácido, y

(4) triptamina como compuesto que tiene un grupo básico.

3ª. El método de ensayo según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en el que la solución de ensayo comprende además, como sustancia a adsorber, un compuesto macromolecular que tiene un peso molecular de 1000 a 1500.

4ª. El método de ensayo según la reivindicación 3ª, en el que el compuesto macromolecular es cianocobalamina.

5ª. El método de ensayo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que comprende una etapa de adición de un adsorbente de carbón esférico que ha de ser la sustancia de ensayo, a una solución de ensayo que comprende la sustancia que se ha adsorber, y permitir la adsorción a una temperatura predeterminada durante un tiempo predeterminado, con agitación, y una etapa de medida de la concentración o cantidad de cada sustancia que se ha de adsorber que queda en la solución de ensayo sin el adsorbente de carbón esférico.

6ª. El método de ensayo según la reivindicación 5ª, en el que la concentración de cada sustancia que se ha de adsorber en la solución de ensayo antes de la adición del adsorbente de carbón esférico es de 0, 05 a 0, 5 mg / ml.

7ª. El método de ensayo según la reivindicación 6ª, en el que la concentración de cada sustancia que se ha de adsorber en la solución de ensayo antes de la adición del adsorbente de carbón esférico es 0, 05 a 0, 2 mg/ml.

8ª. El método de ensayo según la reivindicación 7ª, en el que la concentración de cada sustancia que se ha de adsorber en la solución de ensayo antes de la adición del adsorbente de carbón esférico es 0, 1 mg/ml.

9ª. El método de ensayo de cualquiera según las reivindicaciones 5ª a 8ª, en el que la solución de ensayo se obtiene disolviendo cada sustancia que se ha de adsorber en tampón de fosfato a un de pH 6 a 8.

10ª. El método de ensayo según la reivindicación 5ª, en el que el adsorbente de carbón esférico se añade en una cantidad de 10 a 300 mg por 50 ml de la solución de ensayo.

11ª. El método de ensayo según la reivindicación 10ª, en el que el adsorbente de carbón esférico se añade en una cantidad de 40 a 120 mg por 50 ml de la solución de ensayo.

12ª. El método de ensayo según la reivindicación 11ª , en el que el adsorbente de carbón esférico se añade en una cantidad de 50 mg o 100 mg por 50 ml de la solución de ensayo.

13ª. El método de ensayo según una cualquiera de las reivindicaciones 10ªa 12ª, en el que el volumen de la solución de ensayo es de 10 a 300 mL.

14ª. El método de ensayo según la reivindicación 13ª, en el que el volumen de la solución de ensayo es de 30 a 100 mL.

15ª. El método de ensayo según la reivindicación 14ª, en el que el volumen de la solución de ensayo es 50 mL.

16ª. El método de ensayo según cualquiera de las reivindicaciones 5ª a 15ª, en el que el tiempo de adsorción es 1 a 6 h, y la temperatura es de 10 a 50°C.