Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada.

Partícula que contiene principio activo con liberación retardada de principio activo,

que comprende unnúcleo que contiene el principio activo y un recubrimiento de retardo que retarda la liberación de principio activo, enla que el principio activo es hidromorfona o una sal o solvato de la misma y en la que el núcleo contiene lahidromorfona o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en mezcla con un agente antioxidante,siendo el agente antioxidante ácido ascórbico o una sal o un éster del mismo.

Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada La presente invención se refiere a medicamentos con una o varias partículas que contienen principio activo para administración del principio activo hidromorfona. Las partículas retardan la liberación del principio activo. El medicamento y partículas según la invención presentan una excelente estabilidad al almacenamiento.

Los medicamentos con el principio activo hidromorfona son conocidos desde hace tiempo. Es igualmente conocido administrar hidromorfona mediante formulaciones de retardo en las que el principio activo se libera lentamente a lo largo de un periodo prolongado de acuerdo con un perfil de liberación determinado. Dichos medicamentos se describen ya, por ejemplo, en el documento EP-A 0.271.193. Este documento da a conocer, por ejemplo, comprimidos en los que está formulado clorhidrato de hidromorfona en una matriz retardante. El documento da a conocer igualmente de forma general que el medicamento puede presentarse como partículas que están dotadas de un recubrimiento de película controlador de la liberación. El recubrimiento de película se elige de modo que se consiga un perfil de liberación in vitro determinado. El documento no da a conocer problemas de estabilidad para el principio activo clorhidrato de hidromorfona, no se mencionan agentes antioxidantes.

El documento EP-A 0.548.448 da a conocer generalmente que en formulaciones de retardo en las que el principio activo se presenta como recubrimiento sobre un núcleo inerte, puede llegarse a problemas de estabilidad cuando el recubrimiento se aplica a partir de un sistema acuoso. Se indican como ejemplos de dichas formulaciones de retardo también formulaciones con el principio activo hidromorfona y la mayoría de ejemplos del documento se refieren a hidromorfona. Para solucionar estos problemas de estabilidad, el documento propone someter a los núcleos recubiertos a una reacción de endurecimiento especial. No se mencionan agentes antioxidantes.

El documento US 5.866.164 da a conocer medicamentos con un opiáceo y un antagonista de opiáceos. Los medicamentos presentan dos capas, una capa en la que se encuentra la hidromorfona y otra capa que contiene el antagonista de opiáceos. Junto con el antagonista de opiáceos, puede estar formulado un agente antioxidante. No se informa en el documento de problemas de estabilidad de la hidromorfona, la hidromorfona no se formula tampoco con un agente antioxidante.

El documento US 2008/0020032 da a conocer un procedimiento para evitar la adicción a medicamentos con opiáceos, entre otros también hidromorfona. No se informa de problemas de estabilidad de la hidromorfona en los medicamentos. En ninguno de los ejemplos del documento se formula hidromorfona con un agente antioxidante.

Puede deducirse una divulgación similar también de los documentos US 2007/0104789 y US 2010/0047345. En ninguno de estos documentos se informa de problemas de estabilidad de la hidromorfona durante el almacenamiento de un medicamento, y en ninguno de estos documentos se formula la hidromorfona con un agente antioxidante.

Los documentos US 5.914.131 y US 2010/0028389 se refieren a medicamentos con el principio activo hidromorfona que son sistemas osmóticos. Como se desprende de la figura 3 de estos documentos, las composiciones de principio activo y una composición expandible se encuentran en disposición de doble capa. La composición expandible contiene un osmopolímero, un agente osmótico (osmoagente) y eventualmente un agente antioxidante. No se informa de problemas de estabilidad de la hidromorfona en el almacenamiento del medicamento, y la hidromorfona no se formula tampoco en mezcla con un agente antioxidante.

El documento WO 2009/059701 da a conocer comprimidos de retardo con el principio activo hidromorfona. Los comprimidos de retardo contienen aglomerados en los que un núcleo inerte está recubierto con una capa de principio activo que contiene hidromorfona. Sobre este recubrimiento, se aplica un recubrimiento retardante y de este modo se produce un producto intermedio para la preparación del producto final. A partir del producto intermedio, se prepara el producto final aplicando sobre el recubrimiento retardante de nuevo un recubrimiento de liberación rápida con el principio activo hidromorfona. Los aglomerados así preparados pueden comprimirse particularmente hasta los comprimidos denominados “MUPS”. Tampoco en el documento WO 2009/059701 se encuentra ninguna indicación de una posible inestabilidad de la hidromorfona en el almacenamiento, y la hidromorfona no se formula junto con un agente antioxidante.

Los inventores de la presente solicitud han encontrado ahora que en los medicamentos descritos en el estado de la técnica con el principio activo hidromorfona en el núcleo y un recubrimiento de retardo aplicado sobre el mismo, aparece un problema de estabilidad en el almacenamiento. Particularmente, se llega ya en las primeras semanas después de la preparación del correspondiente medicamento a una degradación indeseada del principio activo.

Era objetivo de la invención poner a disposición un medicamento que presentara una estabilidad al almacenamiento esencialmente mejorada y en el que particularmente también en las primeras semanas de almacenamiento no se llegara a una degradación del principio activo.

Este objetivo se consigue mediante el objeto de las reivindicaciones.

La consecución del objetivo se basa en el sorprendente hallazgo de que, al contrario de como se supone en el estado de la técnica, la hidromorfona, así como las sales de la misma y solvatos de la misma en formulaciones de retardo que contienen partículas recubiertas con un núcleo que contiene principio activo, son sensibles a la oxidación. Después de haber encontrado sorprendentemente que la baja estabilidad al almacenamiento de la hidromorfona en formulaciones conocidas es atribuible a la sensibilidad de la hidromorfona ante el oxígeno del aire, pudo resolverse el problema de estabilidad poniendo a disposición formulaciones en las que la hidromorfona está dispuesta mezclada con un agente antioxidante en el núcleo de una partícula con un recubrimiento de retardo. De este modo, se ponen a disposición medicamentos con una excelente estabilidad al almacenamiento.

La presente invención pone a disposición en una forma de realización preferida una partícula que contiene principio activo con liberación retardada del principio activo que presenta la siguiente configuración:

a) un aglomerado inerte,

b) una capa de principio activo que contiene el principio activo en mezcla con el agente antioxidante aplicada sobre el aglomerado inerte y,

c) un recubrimiento de retardo aplicado sobre la capa de principio activo, que retarda la liberación del principio activo y que preferiblemente se encuentra directamente sobre la capa de principio activo,

en la que la capa de principio activo contiene hidromorfona o la sal de la misma o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable en mezcla con el agente antioxidante ácido ascórbico o una sal o un éster del mismo.

En una forma de realización preferida alternativa, las partículas que contienen principio activo presentan un núcleo que es un aglomerado de extrusión en el que el principio activo se presenta en mezcla con un agente de esferificación y un agente antioxidante. El núcleo está recubierto con un recubrimiento de retardo que retarda la liberación del principio activo.

La invención pone a disposición igualmente un medicamento para administración oral con al menos una de dichas partículas que contienen principio activo, preferiblemente varias, así como también un procedimiento para la fabricación de las partículas y el uso del medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.

Las partículas según la invención, y por ello también el medicamento según la invención, contienen como principio activo hidromorfona. Preferiblemente, la hidromorfona es el único principio activo que está presente en las partículas según la invención y el medicamento según la invención. El principio activo está contenido en el medicamento según la invención preferiblemente a una concentración en el intervalo de 0, 5 a 20% en peso, particularmente en el intervalo de 1 a 10% en peso, referido al peso total del medicamento, con especial preferencia en el intervalo de 1, 5 a 5, 0% en peso. Preferiblemente, el medicamento según la invención contiene hidromorfona o una sal o solvato de la misma en el intervalo de 1 a 100 mg, particularmente en el intervalo de 2 a 50 mg, más preferiblemente en el intervalo de 2 a 40 mg, por ejemplo en el intervalo de 2 a 30 mg, lo más preferiblemente en el intervalo... [Seguir leyendo]

1. Partícula que contiene principio activo con liberación retardada de principio activo, que comprende un núcleo que contiene el principio activo y un recubrimiento de retardo que retarda la liberación de principio activo, en la que el principio activo es hidromorfona o una sal o solvato de la misma y en la que el núcleo contiene la hidromorfona o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma en mezcla con un agente antioxidante, siendo el agente antioxidante ácido ascórbico o una sal o un éster del mismo.

2. Partícula que contiene principio activo según la reivindicación 1, presentando la partícula un contenido de hidromorfona o una sal de la misma o un solvato de la misma farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2 a 20% en peso, referido al peso de la partícula.

3. Partícula que contiene principio activo según la reivindicación 1 o 2, no conteniendo la partícula antagonistas de opiáceos.

4. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el recubrimiento de retardo contiene etilcelulosa.

5. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la relación en peso de hidromorfona o la sal o solvato de la misma a agente antioxidante se encuentra en el intervalo de 40:1 a 5:1.

6. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el núcleo que contiene el principio activo presenta

a) un aglomerado inerte y

b) una capa de principio activo aplicada sobre el aglomerado inerte que presenta el principio activo en mezcla con el agente antioxidante.

7. Partícula que contiene principio activo según la reivindicación 6, en la que el recubrimiento de retardo está aplicado directamente sobre la capa de principio activo.

8. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 6 o 7, en la que la capa de principio activo está compuesta por clorhidrato de hidromorfona, hidroxipropilmetilcelulosa y ácido ascórbico.

9. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el contenido de agente antioxidante en la capa de principio activo aplicada sobre el aglomerado inerte se encuentra en el intervalo de 0, 01 a 30% en peso, referido al peso de la partícula.

10. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que en el núcleo que contiene principio activo es un aglomerado de extrusión en el que el principio activo se presenta en mezcla con un agente de esferificación y el agente antioxidante.

11. Partícula que contiene principio activo según la reivindicación 10, en la que el agente de esferificación es celulosa microcristalina.

12. Partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 10 u 11, que presenta un factor de forma ≤ 1, 4.

13. Medicamento para administración oral con al menos una partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Medicamento según la reivindicación 13 con un contenido de hidromorfona o la sal o solvato de la misma en el intervalo de 2 mg a 40 mg.

15. Procedimiento para la fabricación de una partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 6 a 9, en el que

(i) se recubre un aglomerado inerte con una capa que contiene principio activo,

(ii) se seca el producto así obtenido y

(iii) se recubre el producto secado con un recubrimiento de retardo.

16. Procedimiento para la fabricación de una partícula que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 10 a 12, en el que (i) se extruye una mezcla que comprende el principio activo, el agente de esferificación y el agente antioxidante,

(ii) se esferifica en un esferificador y a continuación

(iii) se recubre con el recubrimiento de retardo.

17. Medicamento según la reivindicación 13 o 14 para uso en el tratamiento de dolores crónicos.