COMPRIMIDOS DE ACCION RETARDADA CON HIDROMORFONA.

Comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido,

conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona o una sal o solvato de la misma como principio activo y presentando la siguiente configuración:

a) un núcleo inerte,

b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,

c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y

d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo

Comprimidos de acción retardada con hidromorfona.

La presente invención se refiere a comprimidos con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo, denominados comprimidos "MUPS", así como a gránulos que son particularmente adecuados para la preparación de dichos comprimidos MUPS. Los medicamentos según la invención contienen como principio activo hidromorfona y se caracterizan particularmente porque los gránulos son gránulos de acción retardada en los que el retardo se realiza mediante una capa aplicada sobre la capa de principio activo, aplicándose sobre esta capa retardante otro recubrimiento que contiene principio activo de liberación rápida.

Los medicamentos con el principio activo hidromorfona son ya conocidos desde hace mucho tiempo. Es igualmente conocido administrar hidromorfona mediante formulaciones de acción retardada en las que el principio activo se libera lentamente durante un largo periodo con un perfil de liberación determinado. Dichos medicamentos se describen, por ejemplo, en el documento EP-A 271.193. Esta publicación da a conocer por ejemplo comprimidos en los que se formula clorhidrato de hidromorfona en una matriz retardante. La publicación da a conocer de forma general igualmente que el medicamento puede presentarse en forma esferoide que está dotada con un recubrimiento de película controlador de la liberación. El recubrimiento de película se elige de modo que se consiga un perfil de liberación in vivo determinado. A este respecto, no se encuentra en esta publicación ninguna exposición de que los gránulos se compriman con coadyuvantes habituales hasta comprimidos MUPS.

El documento EP-A 548.448 da a conocer que en formulaciones de acción retardada en las que el principio activo se presenta como recubrimiento sobre un núcleo inerte, pueden aparecer frecuentemente problemas de estabilidad cuando el recubrimiento se aplica a partir de un sistema acuoso. Como ejemplos de dichas formulaciones de acción retardada, se dan también formulaciones con el principio activo hidromorfona, particularmente la mayoría de ejemplos de la publicación se refieren a la hidromorfona. Para resolver estos problemas de estabilidad, la publicación propone someter a los gránulos a una reacción de endurecimiento especial. Los problemas que pueden aparecer en la fabricación de comprimidos MUPS no se describen en el documento EP-A 548.448.

Es conocido en formulaciones de acción retardada poner a disposición un componente de liberación rápida para conseguir una captación rápida del principio activo. Si la formulación de acción retardada se presenta en forma de gránulos, esto hace por ejemplo que junto con los gránulos retardantes se formulen gránulos liberadores rápidos del principio activo. Es también conocido proporcionar al principio activo un recubrimiento de liberación rápida, por ejemplo mediante una matriz de acción retardada que contiene el principio activo, para garantizar una captación rápida del principio activo. Puede remitirse al respecto, por ejemplo, a Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 2000, página 904 y Robinson: "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", volumen 6: "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", 1978, página 139.

En caso del principio activo hidromorfona, no es conocida hasta ahora ninguna formulación en la que se proporcione una proporción de liberación rápida además de una formulación retardante. Es evidente para la obtención del perfil de liberación deseado en el estado de la técnica, como se describe por ejemplo en el documento EP-A 271.193, que dicho componente de liberación rápida es innecesario y/o indeseable.

Si se ensayan gránulos con el principio activo hidromorfona en los que se aplica una capa de principio activo sobre un núcleo inerte y se efectúa el retardo mediante una capa retardante sobre la capa de principio activo para formular comprimidos MUPS, o sea, comprimir junto con coadyuvantes y aditivos habituales hasta comprimidos, aparecen problemas. Como se describe en muchos derechos de protección del estado de la técnica, existe en este procedimiento el peligro de que el recubrimiento funcional del gránulo, es decir en el presente caso el recubrimiento de acción retardada, se dañe, lo que conduce a una modificación incontrolada e irreproducible del perfil de liberación y por tanto lleva consigo riesgos elevados para los pacientes.

La presente invención se basa en el objetivo de poner a disposición gránulos y los comprimidos MUPS preparados a partir de los mismos que no presenten los problemas citados y además pongan a disposición un comportamiento de liberación ventajoso y una buena estabilidad.

Este objetivo se consigue según la invención mediante un comprimido MUPS, o sea un comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo de comprimido, conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona como principio activo y presentando la siguiente configuración:

a) un núcleo inerte,

b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,

c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y

d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.

La invención pone a disposición igualmente los correspondientes gránulos que contienen principio activo, es decir, gránulos que contienen principio activo con el principio activo hidromorfona, que presentan la siguiente configuración:

a) un núcleo inerte,

b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,

c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y

d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.

Los gránulos según la invención y por tanto también los comprimidos según la invención contienen hidromorfona como principio activo. Se prefiere hidromorfona como principio activo único, que está presente en los gránulos según la invención y en los comprimidos según la invención. El principio activo está contenido en los comprimidos preferiblemente a una concentración en el intervalo de 0,5 a 25% en peso, particularmente en el intervalo de 0,5% en peso a 15% en peso, referido al peso total del comprimido. Preferiblemente un comprimido según la invención contiene hidromorfona en el intervalo de 1 a 100 mg, particularmente en el intervalo de 2 a 50 mg, más preferiblemente en el intervalo de 2 a 40 mg, por ejemplo en el intervalo de 4 mg a 30 mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 4 mg a 24 mg.

El principio activo se presenta preferiblemente como clorhidrato, pero puede presentarse también como base libre, otra sal o solvato o solvato de una sal. Cuando en el marco de esta solicitud se habla del contenido de principio activo, se refiere siempre al peso de la sal o solvato, en el caso de utilizar una sal o solvato. Se entiende por un solvato del principio activo también un solvato de la sal del principio activo.

Los gránulos según la invención presentan un núcleo inerte. Dichos núcleos inertes son conocidos en el estado de la técnica y se comercializan por ejemplo como Non-Pareil en distintos tamaños. Como ejemplo, se pueden citar aquí el producto Non-Pareil 18-20 (de malla). En general, dichos núcleos inertes presentan un diámetro en el intervalo de 0,2 mm a 2,5 mm, particularmente en el intervalo de 0,2 mm a 1,5 mm. Son también conocidos con la referencia "núcleos neutros". Frecuentemente, se usan núcleos de azúcar o núcleos de celulosa microcristalina como núcleos neutros, pero también son conocidos otros núcleos neutros en el campo profesional.

Según la invención, se encuentra sobre el núcleo inerte una capa de principio activo en la que el principio activo, es decir la hidromorfona, se aplica con uno o varios aglutinantes como recubrimiento sobre el núcleo inerte. Este recubrimiento es preferiblemente no retardante, es decir, la hidromorfona se libera de él rápidamente, es decir, al menos un 90% durante 15 minutos, determinado según el procedimiento de paletas de la Farmacopea de EE.UU. (100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, pH en el intervalo de 1,6 y 7,2 a 37ºC). A menos que se diga otra cosa, todos los datos de liberación citados en esta solicitud se refieren a liberaciones in vitro...

1. Comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido, conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona o una sal o solvato de la misma como principio activo y presentando la siguiente configuración:

a) un núcleo inerte,

b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,

c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y

d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo.

2. Comprimido según la reivindicación 1, que contiene el principio activo en una concentración en el intervalo de 2 a 30% en peso, referida al peso total del comprimido.

3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en el que los coadyuvantes farmacéuticamente aceptables que se comprimen con los gránulos hasta núcleos de comprimido se seleccionan de aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y mezclas de los mismos.

4. Comprimido según una de las reivindicaciones precedentes, en el que se aplica un recubrimiento sobre el núcleo de comprimido y este recubrimiento no es una capa retardante de la liberación del principio activo.

5. Gránulo que contiene principio activo con el principio activo hidromorfona que presenta la siguiente configuración:

a) un núcleo inerte,

b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,

c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y

d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.

6. Gránulo que contiene principio activo según la reivindicación 5, caracterizado porque la capa aplicada sobre la capa de principio activo, que retarda la liberación del principio activo, contiene como agente de acción retardada etilcelulosa.

7. Gránulo que contiene principio activo según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte se encuentra en el intervalo de 2 mg a 80 mg.

8. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la capa de principio activo adicional que se aplica sobre la capa retardante de la liberación del principio activo se encuentra en el intervalo de 0,04 mg a 12 mg.

9. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte presenta un grosor en el intervalo de 10 µm a 200 µm.

10. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque la capa de principio activo adicional que se aplica sobre la capa retardante de la liberación del principio activo presenta un grosor en el intervalo de 10 µm a 200 µm.