Macrólido antiinflamatorio.

El compuesto 3'-N-desmetil-4"-O-(2-dietilaminoetanoil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A, que tiene la Fórmula (I): o una sal del mismo.

Macrólido antiinflamatorio

Campo técnico

La presente invención se refiere a una molécula de macrólido de 6-O-metil 9a lactama, sustituida en posición 4"-O, útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Más particularmente, la invención se refiere a 3'-N-desmetil-4"O- (2-dietilaminoetanoil) -6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A, útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dominadas por neutrófilos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias dominadas por neutrófilos que se producen como resultado de infiltración neutrófila y/o enfermedades asociadas con una funcionalidad celular alterada de neutrófilos, a los intermedios para su preparación, a métodos para su preparación, a su uso como un agente terapéutico y a sales de la misma.

Antecedentes La inflamación es la ruta final común de varias agresiones al cuerpo humano tales como las infecciones, los traumas y las alergias. Se caracteriza por la activación del sistema inmune con reclutamiento y activación de células inflamatorias y producción de mediadores proinflamatorios.

La mayoría de las enfermedades inflamatorias se caracterizan por la acumulación aumentada de proporciones diferentes de células inflamatorias, incluyendo los monocitos/macrófagos, granulocitos, células del plasma, linfocitos y plaquetas. Junto con los fibroblastos y las células endoteliales de los tejidos, estas células inflamatorias liberan un conjunto complejo de lípidos, factores de crecimiento, citoquinas y enzimas destructivas que provocan daño local a los tejidos.

Una forma de respuesta inflamatoria es la inflamación por neutrófilos que se caracteriza por la infiltración en el tejido inflamado de leucocitos neutrófilos polimorfonucleares (PMN, es decir, neutrófilos) , que son un componente principal de la defensa del hospedador. Los neutrófilos se activan por una gran diversidad de estímulos y están implicados en un número de afecciones clínicas y enfermedades, en las que desempeñan un papel central. Dichas enfermedades pueden clasificarse en función del acontecimiento activador de neutrófilos principal (Tabla 3, página 638 de V. Witko-Sarsat et al., Laborator y Investigation (2000) 80 (5) , 617-653) . La infección de los tejidos por bacterias extracelulares representa el prototipo de esta respuesta inflamatoria. Por otra parte, varias enfermedades no infecciosas se caracterizan por la aparición extravascular de neutrófilos. Estas enfermedades inflamatorias no infecciosas pueden ser el resultado de una reaparición intermitente (por ejemplo, brotes en enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide) o de una generación continua (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ) de señales inflamatorias que surgen a partir de la disfunción inmune subyacente. Las enfermedades inflamatorias no infecciosas incluyen EPOC, fibrosis quística (CF) , panbronquiolitis difusa (DPB) , bronquiolitis obliterante (BOS) , bronquitis, bronquiectasia, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, también conocido como síndrome de dificultad respiratoria del adulto o síndrome de dificultad respiratoria, RDS) , así como glomerulonefritis, artritis reumatoide, artritis gotosa, colitis ulcerosa, ciertas dermatosis tales como psoriasis y vasculitis. En estas afecciones, se piensa que los neutrófilos juegan un papel crucial en el desarrollo de lesiones de los tejidos que, cuando son persistentes, pueden conducir a la destrucción irreversible de la arquitectura normal de los tejidos, con la consiguiente disfunción de los órganos. Por lo tanto, se demuestra una correlación entre el número de neutrófilos en el esputo o el fluido de lavado bronquioalveolar y la gravedad de la enfermedad y la disminución de la función pulmonar observada en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Di Stefano et al., Am J Respir Crit Care Med. (1998) , 158 (4) : 1277-1285) , fibrosis quística (Sagel SD et al., J Pediatr. (2002) , 141 (6) : 811-817) , panbronquiolitis difusa (Yanagihara K et al., Int J Antimicrob Agents. (2001) , 18 Supl 1: págs. 83-87) , bronquiolitis obliterante (Devouassoux G et al., Transpl Immunol. (2002) , 10 (4) : 303-310) , bronquitis (Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989) , 140 (6) : 1527-1537) , bronquiectasia (Sepper R et al., Chest (1995) , 107 (6) : 1641-1647) , síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986) , 133 (2) : 218-225) , por citar algunas. Además, existen pruebas crecientes de inflamación por neutrófilos en asmáticos, particularmente en pacientes con enfermedad grave y en pacientes que fuman (Jatakanon A et al., Am J Respir Crit Care Med. (1999) ,

160: 1532-1539; Chalmers GW et al., Chest (2001) , 120: 1917-1922) . Las pruebas de la importancia de los neutrófilos en varias enfermedades pulmonares han dado lugar a una búsqueda de fármacos capaces de inhibir la infiltración de neutrófilos en los pulmones y la consiguiente inflamación (revisado en Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007) , 119 (5) : 1055-1062) .

Es sabido que numerosos antibióticos, en particular de la clase de macrólidos basados en eritromicina, poseen propiedades antiinflamatorias además de su actividad antibacteriana (Clin. Immunother. (1996) 6, 454-464) , J. Antimicrob. Chemother. (1998) 41, Suppl. B 37-46) . En la publicación de solicitud de patente internacional WO02/08759 (Pliva) se ha descrito la actividad antiinflamatoria de la azitromicina, un agente antibacteriano de azalida de 15 miembros. Por lo tanto, el interés de la comunidad científica se ha desviado hacia las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la eritromicina y derivados de la misma (J. Antimicrob. Chemother. (1998) , 41, Supl. B, 37-46) . Esta actividad está bien documentada tanto en estudios clínicos como en experimentos in vivo e in vitro. Por ejemplo, se ha descubierto que los macrólidos son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como panbronquiolitis (Thorax (1997) , 52, 915-918) , asma bronquial (Chest, (1991) , 99, 670-673) y fibrosis quística (The Lancet (1998) 351, 420) , tanto en modelos animales de inflamación, por ejemplo peritonitis inducida por zimosán en ratones (J. Antimicrob. Chemother. (1992) 30, 339-348) y acumulación inducida por endotoxina de neutrófilos en la tráquea de la rata (Antimicrobial Agents y Chemotherapy (1994) 38, 1641-1643], como en estudios in vitro sobre células del sistema inmune, tales como neutrófilos (J. Immunology (1997) 159, 3395

4005) .

La eficacia terapéutica particular de compuestos macrólidos en enfermedades en las que se ha descubierto que los fármacos antiinflamatorios convencionales, por ejemplo corticosteroides, son ineficaces (Thorax (1997) 52, 915-918, ya citado) justifica el gran interés en esta nueva clase potencial de antiinflamatorios. Sin embargo, la fuerte actividad antibacteriana que tienen los compuestos macrólidos convencionales no permite su uso más general en el

tratamiento crónico de procesos inflamatorios no causados por microorganismos patógenos, ya que esto daría origen al desarrollo rápido de cepas resistentes.

Basándose en lo anterior, existe la necesidad de identificar compuestos que tengan un perfil biológico que demuestre la capacidad de los neutrófilos para inhibir una inflamación dominada por neutrófilos, al tiempo que no tengan actividad antibacteriana. Dichos compuestos también deberían tener una estabilidad que los haga adecuados para el desarrollo como tratamiento terapéutico.

El documento WO06/87644 describe compuestos macrólidos representados por la siguiente Fórmula (I) :

en la que A es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C (O) -, -NHC (O) -, -C (O) NH-, -N (R7) CH2-, -CH2N (R7) -, -CH (OH) - y -C (=NOR7) -; R1

es -OC (O) (CH2) nNR8R9, -O- (CH2) nNR8R9, -OC (O) N (R7) (CH2) nNR8R9,

- O (CH2) nCN, -OC (O) (CH2) n N (CH2) nNR8R9, -OC (O) CH=CH2, R3 no puede ser metilo; u -OC (O) CH=CH2, con la condición de que si R1 es

25 R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o alquilo C1-4 sustituido en un átomo de carbono terminal con un

grupo CN o NH2, o alcanoilo C1-5;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 o un grupo protector de hidroxilo 1;

R5 es un grupo hidroxi, metoxi, -OC (O) (CH2) nNR8R9 -O- (CH2) nNR8R9 u -O (CH2) nCN;

30 R6 es hidroxi; o

R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:

en la que Y es un radical bivalente seleccionado de los grupos -CH2-, -CH (CN) -, -O-, -N (R7) - y -CH (SR7) -;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. El compuest.

3. N-desmetil-4"-O- (2-dietilaminoetanoil) -6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A, que tiene la Fórmula (I) :

o una sal del mismo.

2. El compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que e.

3. N-desmetil-4"-O- (2-dietilaminoetanoil) -6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A, que tiene la Fórmula (I) :

4. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que es la Forma 1 cristalina, caracterizada por el patrón de XRPD expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro usando radiación de cobre K!, en donde el patrón de XRPD comprende ángulos 2 theta (2Θ/°) en al menos cinco posiciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: 4, 6, 5, 6, 7, 7, 9, 6, 10, 6, 11, 0, 11, 6, 11, 8, 12, 2, 14, 1, 15, 9, 18, 4, 19, 0, 20, 5, 21, 1 y 22, 0 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 19, 1, 15, 9, 11, 5, 9, 2, 8, 4, 8, 0, 7, 7, 7, 5, 7, 2, 6, 3,

5, 6, 4, 8, 4, 7, 4, 3, 4, 2 y 4, 0 Ángstroms (Å) .

5. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que es la Forma 2 cristalina, caracterizado por el patrón de XRPD expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro usando radiación de cobre K!, en donde el patrón de XRPD comprende ángulos 2 theta (2Θ/°) en al menos cinco posiciones seleccionadas entre el grupo que consiste en: 9, 1, 9, 4, 10, 4, 10, 9, 11, 5, 12, 0, 13, 0, 13, 4, 14, 7, 15, 4, 15, 7, 16, 5, 16, 8, 18, 7, 19, 2, 19, 5, 19, 8

y 20, 8 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 9, 7, 9, 5, 8, 5, 8, 1, 7, 7, 7, 4, 6, 8, 6, 6, 6, 0, 5, 8, 5, 6, 5, 4, 5, 3, 4, 7, 4, 6, 4, 6, 4, 5 y 4, 3 Ángstroms (Å) .

6. Un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que es la Forma 3 cristalina, caracterizado por el patrón de XRPD expresado en términos de ángulos 2 theta y obtenido con un difractómetro usando radiación de cobre K!, en donde el patrón de XRPD comprende ángulos 2 theta (2Θ/°) en al menos cinco posiciones seleccionadas entre el

grupo que consiste en: 5, 5, 7, 3, 7, 9, 9, 1, 9, 5, 10, 0, 10, 5, 11, 0, 11, 5, 12, 0, 12, 6, 14, 8, 15, 5, 15, 8, 16, 6, 16, 9, 18, 2, 18, 9 y 19, 5 grados, que corresponden respectivamente a distancias interplanares d a 16, 0, 12, 1, 11, 3, 9, 7, 9, 4, 8, 9, 8, 4, 8, 1, 7, 7, 7, 4, 7, 0, 6, 0, 5, 7, 5, 6, 5, 3, 5, 2, 4, 9, 4, 7 y 4, 6 Ángstroms (Å) .

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II, en la que R1 es un grupo protector de hidroxi y R2 es un grupo protector de amino,

HOC (O) CH2NR3R4 (III)

con un ácido carboxílico o un derivado activado adecuado de ácido carboxílico de fórmula (III) , en la que cada uno de R3 y R4 es etilo, o son independientemente un grupo convertible en etilo, seguido de la subsiguiente retirada del grupo protector de hidroxilo R1, el grupo protector de amino R2, y cuando sea necesario, conversión del grupo –NR3R4 en –N (CH2CH3) 2; o b) reacción de un compuesto de fórmula (IV) en la que L es un grupo saliente adecuado, R1 es un grupo protector de hidroxi y R2 es un grupo protector de amino,

NR3R4 (V)

con una amina de fórmula (V) en la que cada uno de R3 y R4 es etilo, o son independientemente un grupo convertible en etilo, seguido de la subsiguiente retirada del grupo protector de hidroxilo R1, el grupo protector de amino R2, y cuando sea necesario, conversión del grupo –NR3R4 en –N (CH2CH3) 2,

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia médica.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para

el tratamiento de enfermedades inflamatorias dominadas por neutrófilos que se producen como resultado de 25 infiltración neutrófila y/o enfermedades asociadas con una funcionalidad celular alterada de los neutrófilos, seleccionadas entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, panbronquiolitis difusa, bronquiolitis obliterante, bronquitis, bronquiectasia, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma severa o resistente a esteroides, enfisema, rinosinusitis crónica, artritis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis, lesión de reperfusión isquémica, aterosclerosis, dermatosis tales como psoriasis y vasculitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, lesión por isquemia-reperfusión, rosácea, periodontitis, hiperplasia gingival y síndrome de prostatitis.

11. Uso según la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, panbronquiolitis difusa, bronquiolitis obliterante, bronquitis, bronquiectasia, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma severa o resistente a esteroides, enfisema y rinosinusitis crónica.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende uno o múltiples agentes terapéuticamente activos adicionales.