Procedimiento para la estratificación del riesgo en la arteriopatia coronaria estable.

Procedimiento in vitro para la estratificación del riesgo de pacientes con arteriopatía coronaria estable,

en el que se determina la concentración de procalcitonina en la circulación de tales pacientes utilizando un ensayo de procalcitonina altamente sensible, y en el que dentro del intervalo de concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos, se definen valores de punto de corte que distinguen los grupos de pacientes individuales con arteriopatía coronaria estable según su riesgo cardiaco personal, y los pacientes se asignan a uno de dichos grupos de riesgo basándose en sus concentraciones individuales de procalcitonina y en el que dichas concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos son concentraciones de procalcitonina de 0,1 ng/ml de procalcitonina o menos si se mide con un ensayo de procalcitonina sensible tal como se describe en la presente solicitud.

Procedimiento para la estratificación del riesgo en la arteriopatía coronaria estable.

La presente invención da a conocer un nuevo procedimiento para la estratificación de pacientes con enfermedad coronaria estable (enfermedad coronaria: CAD) según los riesgos cardiacos individuales de los pacientes. Los pacientes con el estado de una CAD estable son normalmente pacientes con CAD demostrada mediante angiografía, es decir con arterias coronarias afectadas, con placas sobre las paredes internas de la arteria coronaria (aterosclerosis) y estenosis en una arteria coronaria principal. La CAD se considera un riesgo cardiaco grave. Los pacientes con CAD se consideran “estables” si la CAD no se manifiesta en sí misma en forma de episodios cardiovasculares agudos.

En vista del riesgo inmanente de episodios cardiovasculares futuros, sería altamente deseable poder distinguir dentro del grupo de pacientes con CAD estable entre diferentes grupos según su riesgo cardiaco personal de manera que pueda determinarse un “estado de alerta individual” para un paciente particular según el grupo de riesgo al que se haya asignado. Tal agrupación de pacientes se denomina habitualmente “estratificación”.

La distinción entre pacientes de alto riesgo y pacientes que corren un riesgo moderado o bajo permitiría una mejor selección de la estrategia terapéutica más apropiada para un paciente particular, evitando, por ejemplo, la subestimación del riesgo cardiaco y la medicación insuficiente de pacientes de alto riesgo, por una parte, e intervenciones terapéuticas innecesarias, y los costes asociados, con pacientes de bajo riesgo, por otra parte.

En Ilhan et al. (2005) , vol. 60, n.º 4, págs. 361-365, se miden los niveles de procalcitonina en pacientes con aterosclerosis coronaria pero, en este caso, se compararon pacientes que presentaban síndrome coronario agudo con pacientes que presentaban angina de pecho estable.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento mediante el que pueden estratificarse pacientes con CAD estable según sus riesgos cardiacos personales, es decir con respecto a sus riesgos individuales referentes a la incidencia futura de episodios cardiovasculares.

Tal como se explica adicionalmente en detalle a continuación, se ha realizado un estudio para evaluar la posible utilidad de varios analitos (biomoléculas, biomarcadores) que pueden determinarse en la circulación de pacientes para una estratificación de pacientes con CAD estable.

En el transcurso de dicho estudio, se ha descubierto sorprendentemente que una medición altamente sensible de la concentración del péptido procalcitonina (PCT) en la circulación de los pacientes con CAD en el intervalo de concentraciones fisiológicas muy bajas, concentraciones que hasta ahora se consideraba que estaban por debajo de la significación de diagnóstico y, por tanto, concentraciones típicas para individuos sanos normales, permite una útil estratificación de los pacientes con CAD, y que la utilidad de una determinación de PCT altamente sensible de este tipo puede aumentarse incluso si se evalúan los resultados obtenidos para PCT en combinación con los resultados de la medición de la acción de un analito de otro tipo (un analito vasoactivo) , ejemplificado mediante el denominado péptido natriurético de tipo B (o cerebral) BNP.

La invención en su sentido más amplio se define mediante la reivindicación independiente 1:

Procedimiento in vitro para la estratificación del riesgo de pacientes con arteriopatía coronaria estable, en el que se determina la concentración de procalcitonina en la circulación de tales pacientes utilizando un ensayo de procalcitonina altamente sensible, y en el que dentro del intervalo de concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos se definen valores de punto de corte que distinguen los grupos de pacientes individuales con arteriopatía coronaria estable según su riesgo cardiaco personal, y los pacientes se asignan a uno de dichos grupos de riesgo basándose en sus concentraciones individuales de procalcitonina y en el que dichas concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos son concentraciones de procalcitonina de 0, 1 ng/ml de procalcitonina o menos si se mide con un ensayo de procalcitonina sensible tal como se describe en la presente solicitud.

Se definen las formas de realización preferidas en las reivindicaciones 2 a 6:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se estratifican pacientes con respecto a sus riesgos referentes a la incidencia futura de episodios cardiovasculares.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, en el que se consideran los pacientes para los que se encuentran concentraciones de procalcitonina de 0, 05 ng/ml o más como los pacientes con el mayor riesgo cardiaco.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que junto con la determinación de la procalcitonina se determina al menos un analito adicional útil para el pronóstico cardiovascular, seleccionándose dicho al menos un analito de entre el grupo que consiste en péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotelinas,

vasopresina, CRP, neopterina, mieloperoxidasa, troponina, GDF-15, cistatina-C y sus precursores, sus prohormonas y fragmentos de prohormona asociados.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho analito adicional comprende BNP, proBNP y fragmentos de proBNP asociados.

6. Utilización de la determinación altamente sensible de procalcitonina en la circulación de pacientes que corren el riesgo de presentar episodios cardiovasculares para fines de pronóstico en un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5.

La procalcitonina (PCT) , que va a medirse según la presente invención, se ha convertido en un biomarcador bien establecido para el diagnóstico de septicemia: PCT refleja la gravedad de la infección bacteriana y se utiliza en particular para monitorizar la progresión de la infección en septicemia, septicemia grave o choque septicémico. Es posible utilizar PCT para medir la actividad de la respuesta inflamatoria sistémica, para controlar el éxito de la terapia, y para estimar el pronóstico (1) (2) (3) (4) (5) . El aumento de los niveles de PCT en pacientes con septicemia se correlaciona con mortalidad (6) .

Mientras que un número creciente de estudios investiga el posible papel de PCT en otras enfermedades infecciosas como neumonía, meningitis bacteriana y malaria (7) (8) (9) , ningún estudio ha informado aún sobre el posible uso de PCT en la estratificación del riesgo de pacientes que presentan arteriopatía coronaria estable (CAD) . Estudios in vitro mostraron, que PCT desempeña un papel importante durante la migración y adhesión de monocitos y además presenta un efecto sobre la expresión génica de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (10) (11) (12) . No se ha analizado la asociación entre los niveles de PCT y la inflamación de grado bajo de la pared arterial en aterosclerosis y el posible efecto sobre la disfunción endotelial. Este estudio prospectivo analizó el impacto de pronóstico de PCT en un gran grupo de pacientes con angina estable incluidos consecutivamente sobre el desenlace cardiovascular para evaluar la posible aplicabilidad clínica de las mediciones de PCT en CAD.

En el contexto de la septicemia y estados relacionados, en los que las concentraciones de PCT alcanzan concentraciones fisiológicas bastante altas, se ha medido tradicionalmente PCT por medio de un ensayo del tipo sándwich utilizando dos anticuerpos monoclonales que se unen a diferentes partes de la molécula de PCT de modo que esencialmente sólo se detecta la molécula de PCT completa (véase, por ejemplo, (1) ) . La sensibilidad de ensayo funcional (FAS) típica del ensayo de quimioluminiscencia bilateral típico para PCT es de 300 ng/l (0, 3 ng/ml o 0, 3 g/l) . Más recientemente, se han desarrollado nuevos ensayos altamente sensibles para la determinación de PCT (28) . La sensibilidad de ensayo funcional (FAS, CV entre ensayos <20%) de este nuevo ensayo era < 7 ng/l de PCT. Utilizando este ensayo, pudieron determinarse concentraciones de PCT típicas en individuos sanos. En 500 individuos sanos, el intervalo era de <7 a 63 ng/l (de < 0, 007 a 0, 063 ng/ml) , es decir un intervalo de concentraciones muy por debajo de 0, 1 ng/ml. La mediana determinada fue de 13, 5 ng/l (intervalo de confianza del 95% para la media de 12, 6 a 14, 7 ng/l) .

En una forma mejorada adicionalmente, dicho ensayo de PCT sensible está disponible como LIA sensible de PCT

(B.R.A.H.M.S AG, Hennigsdorf, Alemania)... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento in vitro para la estratificación del riesgo de pacientes con arteriopatía coronaria estable, en el que se determina la concentración de procalcitonina en la circulación de tales pacientes utilizando un ensayo de procalcitonina altamente sensible, y en el que dentro del intervalo de concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos, se definen valores de punto de corte que distinguen los grupos de pacientes individuales con arteriopatía coronaria estable según su riesgo cardiaco personal, y los pacientes se asignan a uno de dichos grupos de riesgo basándose en sus concentraciones individuales de procalcitonina y en el que dichas concentraciones de procalcitonina en el intervalo normal típico de individuos sanos son concentraciones de procalcitonina de 0, 1 ng/ml de procalcitonina o menos si se mide con un ensayo de procalcitonina sensible tal como se describe en la presente solicitud.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se estratifican pacientes con respecto a sus riesgos referentes a la incidencia futura de episodios cardiovasculares.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, en el que se consideran los pacientes para los que se encuentran concentraciones de procalcitonina de 0, 05 ng/ml o más como los pacientes con el mayor riesgo cardiaco.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que junto con la determinación de la procalcitonina se determina al menos un analito adicional útil para el pronóstico cardiovascular, seleccionándose dicho al menos un analito de entre el grupo que consiste en péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotelinas, vasopresina, CRP, neopterina, mieloperoxidasa, troponina, GDF-15, cistatina-C y sus precursores, sus prohormonas y fragmentos de prohormona asociados.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho analito adicional comprende BNP, proBNP y fragmentos de proBNP asociados.

6. Utilización de la determinación altamente sensible de procalcitonina en la circulación de pacientes que corren el riesgo de presentar episodios cardiovasculares para fines de pronóstico en un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5.