Inhibidores de la señalización de PDK-1/AKT.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en la que X se elige de entre alquilo y haloalquilo;



Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo;

opcionalmente sustituido en cualquier posición sustituible con uno o más radicales;

R se elige del grupo que consiste en -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/032723.

Solicitante: THE OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1524 North High Street Columbus, OH 43201 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CHEN,CHING-SHIH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61C17/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61C TECNICA DENTAL; APARATOS O METODOS PARA HIGIENE ORAL O DENTAL (cepillos dentales no accionados mecánicamente A46B; preparaciones para la técnica dental A61K 6/00;   preparaciones para la limpieza de los dientes o enjuagado de la boca A61K 8/00, A61Q 11/00). › Dispositivos para limpiar, pulir, enjuagar o secar los dientes, las cavidades dentales o las prótesis (instrumentos que actúan a la manera de un decapante por chorro de arena A61C 3/025; discos para fresar o pulir los dientes, sus soportes A61C 3/06; dispositivos para la limpieza del espacio interdental A61C 15/00 ); Aparatos para eliminar la saliva; Escupideras de uso dental.
  • A61C5/00 A61C […] › Empastado o recubrimiento de dientes.
  • A61K31/415 A61 […] › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • C07D231/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D321/10 C07D […] › C07D 321/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 317/00 - C07D 319/00. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

PDF original: ES-2420405_T3.pdf

 

Inhibidores de la señalización de PDK-1/AKT.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la senalizacion de PDK-1/AKT 5 Antecedentes de la invención

La cascada de senalizacion de fosfoinositidos (PI) 3-cinasa/PDK-1/Akt representa un punto de convergencia para una diversidad de cinasas de tirosina y vias mediadas por citocinas que regulan la proliferacion y la supervivencia celular, y ofrece un marco para explicar la capacidad de muchos factores troficos extracelulares de 10 mantener la supervivencia celular. La desregulacion de esta cascada de senalizacion debido a la activacion de receptores del factor de crecimiento constitutivos y/o a limitaciones de la PTEN, dan como resultado una regulacion por incremento en la Akt, que subsiguientemente promueve la invasividad, la angiogenesis y la progresion tumorales. Por lo tanto, los inhibidores de la senalizacion de PDK-1/Akt tienen una relevancia traduccional para el desarrollo de agentes quimioterapeuticos o quimiopreventivos utiles. Existe una necesidad de desarrollar nuevos compuestos que sean potentes inhibidores de la senalizacion de PDK-1/Akt. Existe finalmente una necesidad de desarrollar agentes quimioterapeuticos y agentes quimiopreventivos basados en la inhibicion de la senalizacion de PDK-1/Akt. El documento EP-A-0.554.829 concierne a derivados de pirazol con una actividad antiinflamatoria, analgesica y

antitrombotica. Los compuestos desvelados incluyen 1- (4-cianofenil) -3- (difluorometil) -5-[4-metilsulfoni) fenil] pirazol.

Zhu y col., J. Nat. Cancer Inst., 94 (23) , 1745 - 1757 concierne a compuestos inductores de la apoptosis. Desvelan compuestos que serian segun la formula I, a continuacion, excepto porque R es (por ejemplo) -CONH2 o -SO2NH2. El documento WO03/086287 desvela compuestos inductores de la apoptosis similares en los que R es -CONH2.

Resumen de la invención [0002] Se proporcionan compuestos de formula I:

en la que X se elige de entre alquilo y haloalquilo; Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo; R se elige del grupo que consiste en CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN -CONH2

La formula I tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ar puede estar sustituido con uno o mas radicales.

Breve descripción de las figuras [0003] La Figura 1 muestra los efectos dependientes de la dosis de los compuestos 34 (paneles de la izquierda) y 35 (paneles de la derecha) sobre la viabilidad celular de celulas PC-3 y sobre el crecimiento celular en nueve lineas celulares tumorales humanas representativas.

La Figura 2 muestra la sintesis de los compuestos 25 - 36 usando la 1, 1, 1-trifluoro-4-hidroxi-4fenantren-2-il-but-3-en-2-ona como precursor comun.

Descripción detallada de la invención [0005] Se proporciona una nueva clase de inhibidores de la senalizacion de PDK-1/Akt. Los compuestos descritos en este documento son utiles para inducir la apoptosis en celulas en proliferacion no deseable, tales como celulas cancerosas. Los compuestos descritos en este documento tambien son utiles para promover la curacion de heridas y evitar la formacion de cicatrices. Los compuestos descritos en este documento tienen una aplicacion adicional en la prevencion de la reestenosis. Los compuestos descritos en este documento tienen una aplicacion adicional en el trasplante de organos.

Los compuestos descritos en este documento pueden mostrarse en la formula general I: en la que X se elige de entre alquilo y haloalquilo; Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo; R se elige del grupo que consiste en -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN

y

Dicho de otro modo, R se elige de entre grupos correspondientes a acetonitrilo, etilnitiilo, propilnitrilo, amidina, pirazol, oxima, hidrazona, acetamidina, acetamida, guanidina y urea. La Formula I tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ar puede estar sustituido con uno o mas radicales.

En algunas formas de realizacion, X es haloalquilo C1 a C4. En algunas formas de realizacion, X es CF3. En algunas formas de realizacion, Ar esta sustituido en cualquier posicion sustituible con uno o mas radicales, tales como, pero no limitados a, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, azido, azidoalquilo C1-C4, arilo, aquilarilo, haloarilo, haloalquilarilo y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realizacion, Ar se elige de entre 2naftilo, 4-bifenilo, 9-antrilo, 2-fluorenilo, 4-azidofenilo, 4-azidometilfenilo, 4- (2-azidoetil) fenilo, 4- (3-azidopropil) fenilo,

4. (4-azidobutil) fenilo, 4- (4-azidofenil) fenilo, 4- (4-azidometilfenil) fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4butilfenilo, 4- (2-bromoetil) fenilo, 4- (3-bromopropil) fenilo, 4- (4-bro-mobutil) fenilo, 4- (trifluorometil) fenilo, 4- (4metilfenil) fenilo, 4- (4-bromometilfenil) fenilo, 4- (4-butilfenil) fenilo, 4- (4-terc-butilfenil) fenilo, 2-clorofenilo, 4clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 4- (4-clorofenil) fenilo, 4- (3, 5-diclorofenil) fenilo, 4- (2, 3-diclorofenil) fenilo, 4- (3, 5-dimetilfenil) fenilo, 4

(2, 4, 5-triclorofenil) fenilo, 4- (4-trifluorometilfenil) fenilo, 2-fenantrenilo, 3-indolilo, 2-pirrolilo, 4- (bencil) fenilo, 4-tbutilfenilo y 9-fenantrenilo. En algunas formas de realizacion, Ar es 2-fenantrenilo. En algunas formas de realizacion, R es tal que RH es aminoacetamida o guanidina.

Otra forma de realizacion descrita en este documento es aquella de formula II: 30

en la que X se elige de entre alquilo y haloalquilo; R se elige de entre-CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN,

En algunas formas de realizacion, X es haloalquilo C1 a C4, y en algunas formas de realizacion, X es CF3. En algunas formas de realizacion, R es tal que RH es aminoacetamida o guanidina. La formula II tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realizacion, los compuestos son aquellos de formula III o IV:

Los compuestos anteriores pueden usarse para inducir la apoptosis en celulas en proliferacion no deseable en sujetos en necesidad de dicho tratamiento. El procedimiento implica tratar el sujeto en necesidad de dicho tratamiento con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de las formulas I -IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos descritos en este documento son utiles para, pero no se limitan a, el tratamiento, la inhibicion o el retraso de la aparicion de los canceres. Los compuestos y los procedimientos tambien son utiles en el tratamiento de precanceres y otros incidentes de proliferacion celular no deseable. Los compuestos de formula I, II, III o IV, o combinaciones de los mismos, se administran a un sujeto que ha sido diagnosticado de, o esta en riesgo de desarrollar, una alteracion caracterizada por una proliferacion celular no deseable. Los compuestos y los procedimientos son utiles para tratar canceres que incluyen, pero no se limitan a, leucemia, melanoma, cancer de pulmon no microcitico, cancer de colon, canceres del sistema nervioso central, cancer de ovario, cancer de mama,

cancer de rinon y cancer de prostata. Adicionalmente, son utiles para ralentizar el crecimiento de estos canceres en individuos con precanceres, asi como en individuos con tendencia o con predisposicion genetica a estas alteraciones.

Los compuestos son utiles en procedimientos para inducir la apoptosis en celulas en proliferacion rapida no deseada, comprendiendo el procedimiento la introduccion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto en las celulas en proliferacion rapida no deseada. Segun este procedimiento, las celulas en proliferacion rapida no deseada pueden ser celulas cancerosas. Las celulas cancerosas pueden elegirse del grupo que consiste en leucemia, melanoma, cancer de pulmon no microcitico, cancer de colon, canceres del sistema nervioso central, cancer de ovario, cancer de mama, cancer de rinon y cancer de prostata.

Los compuestos son adicionalmente utiles para evitar la reestenosis en un sujeto que ha experimentado un procedimiento de angioplastia o de endoprotesis vascular, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto, o combinaciones de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, al sujeto que ha experimentado un procedimiento de angioplastia o de endoprotesis vascular.

Los siguientes terminos, usados en este documento incluyen, pero no se limitan a, las siguientes definiciones.

El termino "inhibidor de la senalizacion de PDK-1/Akt" significa que un compuesto especifico o una combinacion de compuestos es capaz de perturbar la via de senalizacion de PDK-1/Akt, medido frente a un blanco, independientemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de formula I:

en la que X se elige de entre alquilo y haloalquilo;

Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo; opcionalmente sustituido en cualquier posicion sustituible con uno o mas radicales;

R se elige del grupo que consiste en -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN 15

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que X es haloalquilo C1 a C4.

3. El compuesto de la reivindicacion 2 en el que X es CF3.

4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que Ar esta sustituido en cualquier posicion sustituible con

uno o mas radicales elegidos del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, azido, azidoalquilo C1-C4, arilo, alquilarilo, haloarilo, haloalquilarilo y combinaciones de los mismos.

5. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que Ar se elige del grupo que consiste en 2-naftilo, 4-bifenilo, 9-antrilo, 2-fluorenilo, 4-azidofenilo, 4-azidometilfenilo, 4- (2-azidoetil) fenilo, 4- (3-azidopropil) fenilo, 4- (4-azidobutil) 30 fenilo, 4- (4-azidofenil) fenilo, 4- (4-azidometilfenil) fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-butilfenilo, 4- (2bromoetil) fenilo, 4- (3-bromopropil) fenilo, 4- (4-bro-mobutil) fenilo, 4- (trifluorometil) fenilo, 4- (4-metilfenil) fenilo, 4- (4bromometilfenil) fenilo, 4- (4-butilfenil) fenilo, 4- (4-terc-butilfenil) fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 4- (4-clorofenil) fenilo, 4- (3, 5-diclorofenil) fenilo, 4- (2, 3-diclorofenil) fenilo, 4- (3, 5-dimetilfenil) fenilo, 4- (2, 4, 5-triclorofenil) fenilo, 4- (4

trifluorometilfenil) fenilo, 2-fenantrenilo, 3-indolilo, 2-pirrolilo, 4- (bencil) fenilo, 4-t-butilfenilo y 9-fonantrenilo.

6. El compuesto de la reivindicacion 5 en el que Ar es 2-fenantrenilo.

7. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que R se elige de forma que RH es aminoacetamida o 40 guanidina.

8. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que X es CF3, Ar es 2-fenantrenilo y R se elige de forma que RH es aminoacetamida o guanidina.

9. Un compuesto de formula II

en la que:

X se elige del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo; R se elige del grupo que consiste en -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

10. El compuesto de la reivindicacion 9 en el que X es haloalquilo C1 a C4. 20

11. El compuesto de la reivindicacion 10 en el que X es CF3.

12. El compuesto de la reivindicacion 9 en el que R se elige de forma que RH es aminoacetamida o

guanidina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 25

13. Un compuesto de formula III:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de formula IV:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. 10

15. Un compuesto de formula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento in vivo que implica la induccion de la apoptosis en celulas cancerosas en proliferacion rapida no deseada, mediante un procedimiento que comprende la etapa de poner en contacto dichas celulas con una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto,

en el que 20 X se elige del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo; Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo, opcionalmente sustituidos en cualquiera de las posiciones sustituibles con uno o mas radicales;

R se elige del grupo que consiste en -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos; en el que las celulas cancerosas se eligen del grupo que consiste en celulas de leucemia, de cancer de pulmon no microcitrico, de cancer de colon, de cancer del sistema nervioso central, de melanoma, de cancer de ovario, de cancer de rinon, de cancer de prostata y de cancer de mama.

16. El compuesto de la reivindicacion 15 en el que el compuesto se elige de entre los compuestos III y IV:

o una combinacion de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

17. Un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento que implica a tratar, inhibir o retrasar la aparicion del cancer, en el que el cancer se elige del grupo que consiste en leucemia, cancer de pulmon no microcitrico, cancer de colon, cancer del sistema nervioso central, melanoma, cancer de ovario, cancer de rinon,

cancer de prostata y cancer de mama, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, y dicho compuesto es un compuesto de formula I:

en la que X se elige del grupo que consiste en alquilo y haloalquilo;

Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo, opcionalmente 5 sustituidos en cualquiera de las posiciones sustituibles con uno o mas radicales;

R se elige del grupo que consiste en -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

18. El compuesto de la reivindicacion 17 que se elige de entre los compuestos III y IV 15

o una combinacion de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. 20 19. El compuesto de la reivindicacion 17 en el que el sujeto es un ser humano.

20. Un compuesto para prevenir la reestenosis en un sujeto que ha experimentado un procedimiento de angioplastia o de endoprotesis vascular, en el que dicho compuesto es un compuesto de formula I:

en la que 5 X se elige de entre alquilo y haloalquilo; Ar se elige del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y fluorenilo; opcionalmente sustituidos en cualquiera de las posiciones sustituibles con uno o mas radicales; 10 R se elige del grupo que consiste en CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN -CONH2

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.


 

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