Implante médico con superficie biofuncionalizada.

Implante médico que comprende un núcleo, al menos un ligador L1,

al menos un componente de biotina B1, almenos un componente de unión a biotina, al menos un componente de biotina B2 y al menos una biomolécula,donde

- el ligador L1 comprende un extremo proximal y un extremo distal, con el extremo proximal está unidocovalentemente al núcleo y con el extremo distal está unido covalentemente al componente de biotina B1,donde entre la unión del ligador L1 al núcleo y la unión del ligador L1 al componente de biotina B1 existenuniones covalentes de manera continua;

- el componente de biotina B2 está unido covalentemente con la biomolécula; y

- el componente de unión a biotina presenta al menos un sitio de unión S1 para el componente de biotina B1, alque está unido el componente de biotina B1 no covalentemente, y presenta al menos un sitio de unión S2 parael componente de biotina B2, al que está unido el componente de biotina B2 no covalentemente;

donde la biomolécula se selecciona del grupo que está constituido por biopolímeros, péptidos y sacáridos.

Implante médico con superficie biofuncionalizada La invención facilita un implante médico, en particular un implante dental con una superficie biofuncionalizada.

El implante de acuerdo con la invención comprende un núcleo y una biomolécula unida a través al menos de un ligador.

Un aspecto decisivo para la integración de implantes es el anclaje del implante. El experto conoce para esto una pluralidad de procedimientos, especialmente adaptados parcialmente para tipos de implante individuales. En tanto se trate a este respecto de implantes que se usan en la proximidad de huesos, el experto conoce diversos planteamientos para la modificación de la superficie del implante, que sean convenientes para una integración del implante en los huesos.

La forma más insignificante de la modificación de la superficie se refiere, a este respecto, a un raspado o una estructuración de la superficie del implante para la mejor incorporación en los huesos. Se menciona en este punto por ejemplo el documento WO 0224243 (“Method for surface treatment of implants or prosthesis made of titanium or other materials”) , que en particular divulga implantes de hueso coxal y rodilla (prótesis) o el documento DE

102006011629 (“Verfahren zur Herstellung von Implantaten”) .

Otro procedimiento para el fomento de la integración en los huesos es la colocación o aplicación de membranas sobre el implante con el objetivo de mejorar así la incorporación en los huesos, tal como se describe por ejemplo en el documento DE19948787 (“Medizinische Membran zur Anregung der Gewebebildung”) , documento DE19748688

(“Membransystem zur gesteuerten Geweberegeneration bei Erkrankungen des Zahnhalteapparates”) y documento US20020133232 (“Microstructured dual sided membrane for tissue growth and regeneration”) .

También se describe el uso de estructuras a modo de red de materiales biocompatibles como aditivo para la cicatrización de implantes (documento EP0310623B1 (“Biocompatible particles and cloth-like article made therefrom”) .

Además se divulga también la mineralización de la superficie mediante distintos revestimientos por ejemplo fosfato de calcio para la mejora de la integración en los huesos (documento DE3905608 (“Dentalimplantat) , documento EP1516602B1 (“Implant with bioactive particles stuck and method of manufacturing the same”) y documento EP0832619B1 (“Implant with embedded bioactive particles and method of manufacturing the same”) ) .

Otros revestimientos se colocaban en este caso sobre una capa de apatita nanocristalina (hidroxiapatita y flurapatita) con péptidos incluidos que representan secuencias parciales de proteínas de la matriz extracelular (EZM) y deben aumentar la integración de osteoblastos (documento WO06004778A2 (“Implant with a biofunctionalized surface and

method for its production”) ) .

Igualmente se describen con frecuencia revestimientos de polímeros. Además de polímeros completamente sintéticos tales como PMMA, que se usa en la mayoría de los casos únicamente como capa media para la fijación de otras capas de polímeros (documento US4812120 (“Implantable percutaneous device”) ) , se usan cada vez con más 45 frecuencia biopolímeros biológicos, propios del organismo como colágeno, ácido hialurónico o de ácido láctico y glicólico (documento US646138 (“Method and apparatus for augmenting osteointegration of prosthetic implant devices”) , documento EP0470305A1 (“Osteoprosthetic implant”) ) .

Otros usos encuentran polímeros que se degradan con el tiempo por sí solos y tras la incorporación del implante no 50 dejan ya residuos en el organismo, los denominados “polímeros biodegradables” (documento DE60120660 (“Zusammensetzungen von vernetzbaren Prepolymeren fu r bioabbaubare implantate”) ) .

Igualmente se usan factores de crecimiento y moléculas de adhesión en implantes. En particular la proteína morfogénica ósea, Bone Morphegenetic Protein (BMP) (documento US6214049 (“Method and apparatus for

augmentating osteointegration of prosthetic implant devices”) ) y proteínas de la EZM tales como fibronectina se usan en los más distintos revestimientos para la mejor o más rápida curación del implante en el hueso o también para soportes de implante (documento WO04010887A1 (“Arrangement for using osteoinductive or bioactive material to induce bone and/or increase the stability of implants in the jaw bone, and an implant intended for this purpose”) ) .

Un procedimiento indirecto que persigue el mismo objetivo que los documentos ya mencionados, pero no contiene ninguna modificación de las superficies de implante, es el uso de geles. Éstos se distribuyen o bien en el implante o durante la implantación en el tejido inmediato. En el documento (EP0726741 (“Implant assembly”) ) se describe el uso del factor de crecimiento Fibroblast Growth Faktor (FGF) en geles con el objetivo de fomentar el crecimiento celular.

Además de la integración de larga duración de implantes, otro aspecto decisivo para el éxito de la implantación es la rapidez con la que se integra el implante absolutamente por primera vez en el tejido. Esto es en particular decisivo cuando pueden producirse infecciones en el sitio de la implantación.

Un ejemplo es la implantación de implantes dentales. En este caso puede llegarse a la penetración de bacterias que pueden provocar una periimplantitis.

Si bien algunas de las divulgaciones descritas anteriormente son no sólo adecuadas para garantizar un anclaje estable del implante, sino que también son adecuadas para acelerar el proceso de anclaje, sin embargo todas tienen en común que las enseñanzas allí divulgadas se refieren a un anclaje del implante en el hueso.

El riesgo de la aparición de una periimplantitis no se reduce sin embargo debido a ello.

Sólo algunos planteamientos persiguen el objetivo de aumentar la adhesión a fibroblastos en el implante para reducir, debido a ello, el riesgo de periimplantitis. Un procedimiento que va dirigido de nuevo a osteoblastos sin embargo también a fibroblastos peridontales es el uso de una matriz a modo de gel que se proporciona directamente antes de la implantación sobre la superficie del implante. El gel está compuesto de un material compuesto de colágeno/PMMA que contiene factores que deben estimular las células del periostio (documento DE19630034A1 (“Biohybrides Zahnimplantat”) ) . Una posibilidad del revestimiento allí descrito está estructurada a modo de capas. La capa base sobre el núcleo de titanio es un polímero de PMMA o bis-!-metacrilato con fibras de vidrio. Sobre esta capa se aplica una segunda capa del polímero anterior con fibras de colágeno incluidas. En éstas pueden estar incorporadas distintos metabolitos y moléculas tales como factores de crecimiento o fibronectina (documento DE3627316 (“Collagenimplantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung”) ) . Otro planteamiento para el tratamiento de peridontitis se describe en el documento EP0404792 (“A method of treating conditions of teeth and

their supporting tissue”) . La pasta que contiene sulfato de sacarosa usada en este caso se aplica posteriormente sobre el sitio inflamado y debe contribuir a la cicatrización. Otro planteamiento para la adhesión de fibroblastos se describe en el documento WO07050130 (“Gold surfaces coated with a thermostable, chemically resistant polypeptide layer and applications thereof”) . El implante de titanio se reviste con una capa delgada de oro. Sobre esta capa de oro pueden inmovilizarse proteínas de fusión mediante tio-funcionalización.

Además de las posibilidades mencionadas anteriormente se usan también sustancias propias del organismo tales como ácido hialurónico, quitosano y otras en el revestimiento de implantes dentales. Las películas de quitosano compuestas de quitosano y polímeros biológicamente degradables en combinación con una sustancia bioactiva por ejemplo antibióticos, hormonas, proteínas y BMP se usan para la mejor adherencia celular (documento EP1308177 35 (“Method for the production of chitosan-based films with enhanced cell adhering capacity, resulting product and applications”) ) . Sin embargo, quitosano se usa también para el fomento de la integración ósea como único revestimiento (documento DE69733840 (“Implantierbarer ku nstlicher Zahn beschichtet mit Chitosan”) ) . Además se usan las sustancias propias del organismo en conexión con hidoxiapatita también como material de carga para defectos de huesos o como... [Seguir leyendo]

1. Implante médico que comprende un núcleo, al menos un ligador L1, al menos un componente de biotina B1, al

menos un componente de unión a biotina, al menos un componente de biotina B2 y al menos una biomolécula, 5 donde

-el ligador L1 comprende un extremo proximal y un extremo distal, con el extremo proximal está unido covalentemente al núcleo y con el extremo distal está unido covalentemente al componente de biotina B1, donde entre la unión del ligador L1 al núcleo y la unión del ligador L1 al componente de biotina B1 existen

uniones covalentes de manera continua; -el componente de biotina B2 está unido covalentemente con la biomolécula; y -el componente de unión a biotina presenta al menos un sitio de unión S1 para el componente de biotina B1, al que está unido el componente de biotina B1 no covalentemente, y presenta al menos un sitio de unión S2 para el componente de biotina B2, al que está unido el componente de biotina B2 no covalentemente;

donde la biomolécula se selecciona del grupo que está constituido por biopolímeros, péptidos y sacáridos.

2. Implante según la reivindicación 1, caracterizado por que el componente de biotina B1 está unido al sitio de unión S1 del componente de unión a biotina y/o el componente de biotina B2 está unido al sitio de unión S2 del

componente de unión a biotina a través de una interacción no covalente con una constante de asociación de al menos 108 M-1.

3. Implante según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el componente de unión a biotina se selecciona del

grupo que está constituido por componentes de avidina, neutravidina y estreptavidina. 25

4. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dos componentes de biotina B1 están unidos a dos sitios de unión S1 de un componente de unión a biotina individual.

5. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la biomolécula comprende dos

componentes de biotina B2 respectivamente unidos covalentemente, que están unidos respectivamente no covalentemente a componentes de unión a biotina.

6. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende una multiplicidad de componentes de biotina B1 y una multiplicidad de componentes de unión a biotina con sitios de unión S1 yS2, donde los componentes de biotina B1 están unidos respectivamente a través del ligador L1 covalentemente al núcleo y al menos una proporción de los componentes de biotina B1 está unida no covalentemente a sitios de unión S1 de componentes de unión a biotina iguales o distintos.

7. Implante según la reivindicación 6, caracterizado por que comprende al menos una zona, en la que la concentración de superficie de la totalidad de todos los componentes de biotina B1 se encuentra en el intervalo de 1 2 componentes de biotina B1 por 24 nm2.

8. Implante según la reivindicación 6 o 7, caracterizado por que la proporción molar relativa de componentes de unión a biotina con respecto a componentes de biotina B1 se encuentra en el intervalo de 1 : 2 a 1 : 4. 45

9. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el componente de biotina comprende un espaciador, que está unido covalentemente al extremo distal del ligador L1.

10. Implante según la reivindicación 9, caracterizado por que éste

-contiene ligadores L1 del tipo L1’ que no están unidos a componentes de biotina B1 y -contiene ligadores L1 del tipo L1” que están unidos covalentemente a componentes de biotina B1, donde la distancia promedio de los extremos distales de los ligadores L1” al átomo de azufre de los componentes de biotina B1 asciende a 1, 6 nm.

11. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende distintas zonas de superficie con una superficie mínima de respectivamente 1, 0 mm2, en la que están unidas distintas biomoléculas o distintas mezclas de distintas biomoléculas.

12. Implante según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el extremo proximal del ligador L1 está unido al núcleo a través al menos de un átomo de Si o P.

13. Implante según la reivindicación 12, caracterizado por que el átomo de Si o P es parte de un grupo funcional

seleccionado de silanos, siloxanos, fosfatos, fosfonatos y fosforanos. 65 14. Uso de una biomolécula para la fabricación de un implante según una de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento de daños dentales.