Imidazoles como inhibidores de aldosterona sintasa.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde o bien

(i) X es O,

R1, R2, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo y R3 es hidroximetilo odifluorometilo; o

(ii) X es O, R1, R2, R3, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y R8 es flúor en la posición 6 o7 del anillo de isocroman-1-ona.

Imidazoles como inhibidores de aldosterona sintasa La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol que se usan como inhibidores de aldosterona sintasa, así como para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediado por aldosterona sintasa (CYP11 B2) y/o 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1) .

En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en donde o bien

(i) X es O, R1, R2, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo y R3 es hidroximetilo o difluorometilo; o

(ii) X es O, R1, R2, R3, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y R8 es flúor en la posición 6 o 7 del anillo de isocroman-1-ona.

Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) , que es 4- (5hidroximetilimidazol-1-il) - 3, 3-dimetil-isocroman-1-ona.

Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) , que es 4- (5difluorometilimidazol-1-il) - 3, 3-dimetil-isocroman-1-ona.

Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) , que es 6- flúor-4imidazol-1-il- 3, 3-dimetil-isocroman-1-ona.

Una forma de realización adicional de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) , que es 7-flúor-4imidazol-1-il-3, 3-dimetil-isocroman-1-ona.

Como se utiliza en la presente invención, el termino “isómeros” se refiere a diferentes compuestos que tienen Ia misma fórmula molecular. También, como se utiliza en la presente invención, el término “un isómero óptico” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisómeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir a un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diastereómeros, o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no se pueden sobreponer entre sí. Una mezcla en proporción 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica". El termino se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diasteroisómeros” son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R - S de Cahn - Ingold - Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) , dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en Ia que roten el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio D. Algunos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisómeras que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) . La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de compuestos intermedios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en Ia configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautómeras.

Como se utiliza en la presente invención, el término “sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no sean biológicamente o de cualquier otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de Ia presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o de grupos similares a estos. Se pueden formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor y una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante Ia reacción de las formas de ácido libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similar de Na, Ca, Mg, o K) , o mediante la reacción de las formas de base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, siempre que sea posible. Las listas de sales adecuadas adicionales se ponen encontrar, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) , el cual se incorpora a la presente invención como referencia.

Como se utiliza en la presente invención, el término “portador farmacéuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes contra los hongos) , agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, así como materiales y combinaciones de los mismos, como sería conocido por una persona capacitada en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289 - 1329, incorporado a la presente invención como referencia) . Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva” de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, o que mejorará los síntomas, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una forma de realización preferida, la “cantidad efectiva” se refiere a la cantidad que inhibe o reduce Ia expresión de cualquier aldosterona sintasa.

Como se utiliza en la presente invención, el término “sujeto” se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos) , reses, ovejas, cabras, caballos, perros, conejos, gatos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una forma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde o bien (i) X es O, R1, R2, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo y R3 es hidroximetilo o difluorometilo; o (ii) X es O, R1, R2, R3, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, R4 y R5 son cada uno metilo, y R8 es flúor en la posición 6 o 7 del anillo de isocroman-1-ona.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4- (5-hidroximetil-imidazol-1-il) -3, 310 dimetilisocroman-1-ona.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4- (5-difluorometil-imidazol-1-il) -3, 3-dimetilisocroman-1-ona.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es 6-fluoro-4-imidazol-1-il-3, 3-dimetilisocroman-1-ona.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es 7-fluoro-4-imidazol-1-il-3, 3-dimetiylisocroman-1-ona.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento.

7. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación

de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por aldosterona sintasa.

8. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto caracterizado por una actividad anormal de aldosterona sintasa.

9. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por aldosterona sintasa.