Hidrogel inyectable que permite una suplementación con glicerol en la piel a largo plazo.

Hidrogel inyectable que comprende, en peso, en un fluido vector fisiológicamente aceptable:

del 0,01% al 5% deglicerol y del 0,1% al 5% de un biopolímero de ácido hialurónico reticulado o una de sus sales con respecto al pesototal del hidrogel, caracterizado porque el ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado mediante la formaciónde enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolímero con la ayuda de moléculas bi- o polifuncionales,siendo esterilizado dicho hidrogel inyectable con calor húmedo y presentando una Tanδ a la frecuencia de 1 Hzinferior o igual a 1,10.

Hidrogel inyectable que permite una suplementación con glicerol en la piel a largo plazo.

La presente invención se refiere a un hidrogel inyectable que permite la suplementación con glicerol en la piel a largo plazo.

La presente invención se refiere asimismo al procedimiento y a la utilización en el campo de la dermatología del hidrogel mencionado anteriormente.

El glicerol, molécula endógena, es un trihidroxi alcohol que tiene un papel clave en la piel. El glicerol endógeno juega en particular un papel importante en la hidratación de la piel, en la elasticidad cutánea y en la reparación de la barrera epidérmica (Journal Britannique de Dermatologie, 159 (1) :13-34, julio de 2008, Fluhr, J. W.; Darlenski, R. *; Surber) .

Las acciones beneficiosas diversas del glicerol sobre la epidermis incluyen en particular la hidratación del stratum corneum (la capa más superficial de la piel) , la función de barrera de la piel, las propiedades mecánicas de la piel, la protección contra los estímulos irritantes y la aceleración del proceso de cicatrización de heridas (Journal Britannique de Dermatologie, 159 (1) : 23-34, julio de 2008, Fluhr, J. W.; Darlenski, R. *; Surber) .

Según el estado de la técnica, se sabe también que la aplicación tópica de productos que contienen glicerol mejora las propiedades de la piel en las enfermedades caracterizadas por xerosis y por una barrera epidérmica deteriorada, como es el caso en la dermatitis atópica.

Además, con la edad, se observa una disminución de la cantidad de glicerol en la piel.

En base al conjunto de estos elementos, se deduce que una suplementación con glicerol es beneficiosa para la piel.

Es por ello que numerosos cosméticos poseen glicerol en su composición. Así, mediante una aplicación una a dos veces por día, la piel se beneficia de los efectos positivos del glicerol. Sin embargo, esta solución implica un tratamiento tópico diario de la piel.

Al igual que la utilización de un cosmético, la inyección en la piel de una disolución acuosa de glicerol permite beneficiarse de los efectos positivos del glicerol a muy corto plazo. En efecto, la casi totalidad del glicerol inyectado migra rápidamente de la zona de inyección hacia el stratum corneum, y después se elimina de la superficie de la piel mediante un lavado diario. Así, la acción beneficiosa del glicerol es sólo puntual (PNAS, 100 (12) : 7360-7365, junio de 2003, Hara, M.W.; Verkman, A.S. / Journal d'Investigation Dermatologique, 125: 288-293, 2005, Choi, H.C) .

Unas disoluciones inyectables de glicerol que contienen ácido hialurónico (HA) se describen en la técnica anterior. Estas disoluciones, debido a sus características viscoelásticas, parecen permitir una liberación retardada del glicerol. Sin embargo, inyectadas en la piel, estas disoluciones no permiten una suplementación con el glicerol a largo plazo (suplementación en un periodo máximo de una semana) . En efecto, el ácido hialurónico se metaboliza en la piel en menos de una semana (Wenner-Gren International series; The chemistr y , biology and medical applications of hyaluronan and its derivatives, Laurent, T.C.) .

La patente FR 2 900 575 describe un gel inyectable de liberación controlada de principios activos, estando el gel constituido por hialuronano y comprendiendo glicerol así como un agente activo (reivindicación 4) . El índice de reticulación del gen no es uniforme, permitiendo así una liberación controlada del principio activo.

Por consiguiente, no existe en el estado de la técnica un hidrogel inyectable que permita una liberación progresiva y a largo plazo de glicerol en la piel.

La invención tiene así como objetivo proponer un nuevo hidrogel inyectable que presente numerosas cualidades y que evite una parte de los inconvenientes mencionados anteriormente.

Para ello, la invención se refiere a un hidrogel inyectable que comprende, en peso, en un fluido vector fisiológicamente aceptable: del 0, 01% al 5% de glicerol y del 0, 1% al 5% de un biopolímero de ácido hialurónico reticulado o de una de sus sales, con respecto al peso total del hidrogel, caracterizado porque el ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado por formación de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolímero con la ayuda de moléculas bi- o polifuncionales, estando dicho hidrogel inyectable esterilizado en calor húmedo y presentando una Tano a la frecuencia de 1 Hz inferior o igual a 1, 10.

El parámetro Tano es un parámetro reológico habitual que se define como la tangente del ángulo de fase, siendo este ángulo de fase la diferencia de fase entre el esfuerzo y la deformación durante un ensayo reológico oscilatorio. La tangente del ángulo de fase permite caracterizar las propiedades viscoelásticas de un gel, en particular a base de ácido hialurónico reticulado como ya se ha mostrado en la publicación de Falcone (Journal of biomedical materials Research, part A, enero de 2008, Falcone, S.J.; Berg, R.A.) . Para un gel a base de ácido hialurónico reticulado, el parámetro Tano aparentemente se debe correlacionar con la remanencia del gel en la piel, es decir su presencia a nivel del sitio de inyección.

De manera muy sorprendente, un hidrogel a base de 0, 01% a 5% de glicerol y de 0, 1% a 5% de ácido hialurónico reticulado por formación de enlaces covalentes, seguido de una esterilización con calor húmedo, poseyendo el hidrogel unas propiedades viscoelásticas tales que Tano a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 1, 10, permite:

- aumentar considerablemente la duración de la liberación del glicerol en la piel con respecto a un gel a base de glicerol y de ácido hialurónico no reticulado esterilizado con calor húmedo (tipo de gel con glicerol descrito en la técnica anterior) (véase el ejemplo comparativo 2) ,

- aumentar significativamente la duración de la liberación del glicerol en la piel con respecto a un gel a base de glicerol y de ácido hialurónico reticulado no esterilizado con calor húmedo (véase el ejemplo comparativo 1) ,

- aumentar significativamente la remanencia, es decir la presencia del gel a nivel del sitio de inyección, con respecto a un gel a base de glicerol y de ácido hialurónico reticulado no esterilizado con calor húmedo (véase el ejemplo comparativo 1) .

Esta cuádruple selección: reticulación covalente del ácido hialurónico a una concentración adecuada, presencia de glicerol a una concentración adecuada, esterilización con calor húmedo a una temperatura suficientemente elevada y obtención de un gel que posee unas propiedades viscoelásticas particulares, permite obtener un hidrogel inyectable con glicerol que tiene una remanencia de varios meses y una capacidad de liberación del glicerol en la piel durante un largo periodo. Así, mediante la combinación de las características particulares del hidrogel inyectable según la invención, el glicerol se eluye progresivamente fuera del gel durante un largo periodo, permitiendo así que la piel se beneficie de una suplementación con glicerol a lo largo del tiempo durante un largo periodo.

Según la invención, la concentración en glicerol está comprendida entre el 0, 01% y el 5% en peso, preferentemente entre el 0, 5% y el 2, 5%, con respecto al peso total del hidrogel. Más allá del 5% en peso, el hidrogel posee una osmolaridad demasiado elevada, que la hace inadecuada para una inyección en la piel.

Según la invención, la concentración en ácido hialurónico reticulado o en una de sus sales está comprendida entre el 0, 1% y el 5% en peso, preferentemente entre el 0, 5% y el 3% con respecto al peso total del hidrogel.

Según la invención, el hidrogel posee una Tano a la frecuencia de 1 Hz inferior o igual a 1, 10. Preferentemente, el hidrogel posee una Tano a la frecuencia de 1 Hz inferior o igual a 0, 80.

Preferentemente, la masa molecular del ácido hialurónico o de una de sus sales (antes de la reticulación) está comprendida entre 1000 Da y 10x106 Da, preferentemente entre 500.000 y 4x106 Da.

Según la invención, la reticulación se realiza mediante unas moléculas bi- o polifuncionales seleccionadas por ejemplo de entre los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona, sobre el ácido hialurónico no reticulado o ya reticulado con o sin uno o más polisacáridos de origen natural. Por ejemplo, el reticulante utilizado es el butanodiol diglicidil éter (BDDE) o la divinilsulfona (DVS) .

Según un modo particular de la invención, el gel puede comprender asimismo otros polímeros biocompatibles (como unos polisacáridos de origen natural) y/o otras sustancias farmacológicamente activas (como la lidocaína, un anestésico local) o no... [Seguir leyendo]

1. Hidrogel inyectable que comprende, en peso, en un fluido vector fisiológicamente aceptable: del 0, 01% al 5% de glicerol y del 0, 1% al 5% de un biopolímero de ácido hialurónico reticulado o una de sus sales con respecto al peso total del hidrogel, caracterizado porque el ácido hialurónico o una de sus sales está reticulado mediante la formación de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolímero con la ayuda de moléculas bi- o polifuncionales, siendo esterilizado dicho hidrogel inyectable con calor húmedo y presentando una Tano a la frecuencia de 1 Hz inferior o igual a 1, 10.

2. Hidrogel inyectable según la reivindicación 1, en el que el glicerol está presente a una concentración en peso comprendida entre el 0, 5% y el 2, 5% con respecto al peso total del hidrogel.

3. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido hialurónico o una de sus sales está presente a una concentración en peso comprendida entre el 0, 5% y el 3% con respecto al peso total del hidrogel.

4. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones anteriores, para el cual el parámetro Tano a la frecuencia de 1 Hz es inferior o igual a 0, 80.

5. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la masa molecular del ácido hialurónico o de una de sus sales está comprendida entre 1000 Da y 10x106 Da, preferentemente entre 500.000 y 4x106 Da.

6. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la reticulación se realiza mediante unas moléculas bi- o polifuncionales seleccionadas de entre los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona, sobre ácido hialurónico no reticulado o ya reticulado con o sin uno o varios polisacáridos diferentes de origen natural. Por ejemplo, el reticulante utilizado puede ser el butanodiol diglicidil éter (BDDE) o la divinilsulfona (DVS) .

7. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende por lo menos otro polímero biocompatible y/o por lo menos una sustancia farmacológicamente activa y/o por lo menos una sustancia no farmacológicamente activa que tiene unos efectos positivos sobre el organismo o sobre el hidrogel.

8. Procedimiento de fabricación de un hidrogel inyectable, que comprende las etapas que consisten en:

a) preparar una primera mezcla que comprende por lo menos del 0, 1% al 5% en peso de un biopolímero de ácido hialurónico reticulado o de una de sus sales mediante la formación de enlaces covalentes entre las cadenas de dicho biopolímero con la ayuda de moléculas bi- o polifuncionales,

b) añadir, antes, durante o después de la reticulación del biopolímero de ácido hialurónico o de una de sus sales durante la etapa a) , del 0, 01% al 5% en peso de glicerol, con el fin de formar una mezcla homogénea,

c) poner el gel así obtenido en forma lista para usar,

d) esterilizar el producto con calor húmedo.

9. Procedimiento de fabricación de un hidrogel inyectable según la reivindicación 8, en el que la temperatura de esterilización es superior a 100ºC.

10. Procedimiento de fabricación de un hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones 8 a 9, en el que la esterilización se realiza a una temperatura superior o igual a 121ºC.

11. Procedimiento de fabricación de un hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la esterilización se realización según uno de los ciclos siguientes: 131ºC durante 1 minuto / 130ºC durante 3 minutos / 125ºC durante 7 minutos / 121ºC durante 20 minutos o 121ºC durante 10 minutos.

12. Procedimiento de fabricación de un hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones 8 a 11, para el cual el gel obtenido posee una Tano a la frecuencia de 1 Hz inferior o igual a 1, 10, preferentemente inferior o igual a 0, 80.

13. Kit que se presenta en forma de jeringa y que contiene el hidrogel inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. Kit que se presenta en forma de ampolla o frasco y que contiene el hidrogel inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y apto para ser extraído con la ayuda de una jeringa de inyección.

15. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones 1 a 7 o kit según una de las reivindicaciones 13 a 14 aplicado para mejorar las características químicas, físicas y mecánicas de la piel de mamífero.

16. Hidrogel inyectable según una de las reivindicaciones 1 a 7 o kit según una de las reivindicaciones 13 a 14 aplicado para rellenar unas arrugas y pequeñas arrugas y/o crear volumen y/o hidratar la piel y/o reactivar la actividad celular epidérmica y/o mantener unas propiedades mecánicas de firmeza y de elasticidad de la piel y/o mantener la estimulación epidérmica y dérmica y/o para estimular la actividad anti-oxidante de la dermis y/o prevenir el envejecimiento cutáneo y/o acelerar el proceso de cicatrización de las heridas.