Heterociclos sustituidos con 2-metiltioetilo en calidad de aditivos para alimentos para animales.

Compuesto químico de la fórmula general I o II, **Fórmula**

en donde X ≥

O o NR y R ≥ H, un alquilo C1-C6 eventualmente ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, en particularfenilo, o aralquilo, en particular bencilo, y en donde R1, R2 son iguales o diferentes y en cada caso son H, un alquiloC1-C6 eventualmente ramificado, cicloalquilo C3-C6, alilo, arilo, en particular fenilo, o aralquilo, en particularbencilo, o R1y R2 juntos son un grupo alquileno C2 a C6 eventualmente sustituido con alquilo C1-C6.

Heterociclos sustituidos con 2-metiltioetilo en calidad de aditivos para alimentos para animales Introducción La presente invención se refiere a nuevos heterociclos sustituidos con 2-metiltioetilo y sus derivados, así como a su preparación y a su uso como aditivos para alimentos para animales, en particular para la alimentación de animales de granja tales como, p. ej. gallinas, cerdos, rumiantes, pero también de peces y crustáceos (animales marinos) .

Estado conocido de la técnica Los aminoácidos esenciales tales como metionina, lisina o treonina son componentes muy importantes como aditivos para alimentos para animales en la alimentación de los mismos. Su suplemento posibilita, por una parte, un crecimiento más rápido de los animales, pero, por otra, también un aprovechamiento más eficaz del pienso. Esto representa una gran ventaja económica. Los mercados para aditivos para alimentos para animales son de gran importancia industrial y económica. Además, son fuertes mercados en desarrollo, lo cual se ha de atribuir no sólo a la importancia creciente de países tales como, por ejemplo, China e India.

A partir del documento WO 2004008874 se conoce, entre otros, que metionina (ácido 2-amino-4-metiltiobutírico) representa para muchas especies de animales el primer aminoácido limitante. Así, por ejemplo, en vacas lecheras la producción eficaz de la leche en relación con la cantidad y calidad depende muy intensamente de una aportación suficiente de metionina. La demanda de metionina de vacas lecheras de alta producción puede cubrirse no sólo por la proteína microbiana formada en la panza o bien la proteína no degradada en la panza procedente del pienso (Graulet et al., J. Animal and Feed Sciences (2004) , 269) . Por lo tanto, es ventajoso suplementar al pienso con metionina, con el fin de aumentar la rentabilidad de la producción de leche y la calidad de la leche.

En el caso de animales monogástricos tales como, p. ej., aves de corral y cerdos se utiliza como aditivo para los alimentos para animales, habitualmente, D, L-metiona y el hidroxí análogo de metionina (MHA – siglas en alemán) con la denominación química ácido D, L-2-hidroxi-4-metiltiobutírico (HMB – siglas en alemán) . Con ello, se aumenta la cantidad disponible de L-metionina en el organismo que luego puede estar a disposición del animal para su crecimiento.

A diferencia de ello, el suplemento del pienso con metionina en el caso de rumiantes no es eficaz, dado que la cantidad principal en la panza (rumen) de los rumiantes es degradada por parte de microbios. En virtud de esta degradación, sólo una fracción de la metionina aportada accede por lo tanto al intestino delgado del animal, en donde tiene lugar, por lo general, la absorción de la metionina en la sangre.

En el documento WO 99/04647 se describe el uso de MHA para rumiantes. En dicho documento se afirma que MHA sólo se degrada en parte en la panza y, por lo tanto, al menos el 20-40% del MHA suplementado puede acceder al metabolismo después de la absorción en el intestino delgado. Por el contrario, en numerosas otras publicaciones se discute de diferentes maneras el modo de acción de MHA en el caso de los rumiantes. Así, por ejemplo, en el documento WO 200028835 se describe que MHA sólo puede atravesar con éxito la panza y acceder en última instancia al intestino delgado para la absorción cuando MHA se administra en cantidades muy grandes de 60-120 g/día/animal. Con ello, sin embargo, ya no se da una rentabilidad.

Con el fin de que se encuentren a disposición de los rumiantes productos de metionina tales como D, L- metionina o bien rac-MHA con una elevada eficacia, debe emplearse una forma protegida frente a la degradación por parte de la panza. En este caso, el reto es encontrar un producto de metionina adecuado que confiera a la metionina una estabilidad lo más elevada posible en la panza y que, a pesar de ello, garantice una elevada y eficaz absorción de la metionina en el intestino. En este caso, existen varias posibilidades para conferir estas propiedades a la D, Lmetionina o rac-MHA:

a) Protección física:

Mediante la aplicación de una capa protectora adecuada o bien la distribución de la metionina en una matriz protectora puede alcanzarse una elevada estabilidad en la panza. Con ello, la metionina puede atravesar la panza prácticamente sin pérdida alguna. En el transcurso ulterior, la capa protectora es abierta o retirada entonces, p. ej., en el cuajar mediante una hidrólisis de carácter ácido, y la metionina que se libera puede ser entonces absorbida por el animal en el intestino delgado. La capa o bien matriz protectora puede consistir en una combinación de varias sustancias tales como, p. ej., lípidos, materiales inorgánicos e hidratos de carbono. Por ejemplo, se pueden adquirir en el comercio las siguientes formas de producto:

i) Met-Plus™ de Nisso America es una proteína protegida con lípidos con un contenido en D, L-metionina de 65%. La matriz protectora consiste en las sales de calcio de ácidos grasos de cadena larga tales como, p. ej., ácido láurico. Como sustancia conservante sirve hidroxitolueno butilado.

ii) Mepron® M85 de Degussa AG es una metionina protegida con hidratos de carbono que posee un núcleo a base de D, L-metionina, almidón y ácido esteárico. En calidad de capa protectora se utiliza etilcelulosa. El producto tiene un contenido de 85% de D, L-metionina.

iii) Smartamine™ M de Adisseo es una metionina protegida con polímeros. Los gránulos contienen, junto a ácido esteárico, al menos 70% de D, L-metionina. La capa protectora contiene un copolímero de vinilpiridina-estireno.

A pesar de que la protección física impide la degradación microbiana de la metionina en la panza y, con ello, se puede aumentar la aportación y el aprovechamiento de metionina en el animal, existen algunos inconvenientes graves.

La preparación o bien el revestimiento de metionina representa, la mayoría de las veces, un procedimiento técnicamente complicado y complejo y, por lo tanto, es costoso. Además, el revestimiento en superficie de los 25 gránulos acabados puede ser fácilmente dañado por la solicitación mecánica y la abrasión durante el tratamiento del pienso, lo cual puede conducir a una disminución o bien a la pérdida completa de la protección. Por lo tanto, tampoco es posible elaborar y granular de nuevo los gránulos de metionina protegidos para formar un gránulo de pienso mixto mayor, ya que con ello se rompería de nuevo la capa protectora debido a la solicitación mecánica. Esto limita fuertemente el uso de productos de este tipo, ya que la granulación de piensos mixtos representa un método ampliamente difundido para el tratamiento de los piensos.

b) Protección química:

Una estabilidad en la panza incrementada de metionina puede alcanzarse, junto a las posibilidades de protección puramente físicas, también por modificación de la estructura química, por ejemplo mediante esterificación del grupo ácido carboxílico. Actualmente se pueden adquirir en el comercio o están descritos en la bibliografía los siguientes productos:

i) Ésteres de metionina tales como, p. ej., D, L-terc-butilmetionina: los ésteres se sometieron a ensayo y mostraron una estabilidad en la panza sólo moderada (Loerch y Oke; “Rumen Protected Amino Acids in Ruminant Nutrition” en “Absorption and Utilization of Amino Acids” Vol. 3, 1989, 187-200, CRC Press Boca Raton, Florida. Por el contrario, para D, L-terc-butilmetionina se divulgó en el documento WO 0028835 un valor biológico de 80%.

ii) Metasmart™ de Adisseo es el éster iso-propílico racémico de MHA (HMBi – siglas en alemán) . Este compuesto 45 se comercializa también bajo la marca registrada “Sequent” por la razón social americana Novus. En el documento WO 00/28835 se dio a conocer un valor biológico de al menos 50% para HMBi en el caso de rumiantes. En tal caso, ante todo la absorción sorprendentemente rápida del HMBi hidrófobo a través de la pared de la panza juega un papel decisivo. El éster puede entonces hidrolizarse en la sangre para formar MHA y, después de la oxidación y subsiguiente transaminación, puede transformarse en L-metionina. En la patente EP 1358805 se publicó un valor

biológico equiparable para HMBi. En el caso de estos ensayos, HMBi estaba incorporado sobre un soporte poroso. En otra publicación se informó por parte de la Comisión Europea que, de nuevo, aprox. el 50% de HMBi es absorbido a través de la pared de la panza (European Comission: Report of the Scientific Committee on Animal Nutrition on the Use of HMBi; 25 de abril de 2003) . Graulet et al. publicó en 2004 en el Journal of Animal and Feed... [Seguir leyendo]

1H-RMN de 5- (2- (metiltio) etil) oxazolidin-2, 4-diona (15) (500 MHz, CDCl3) : ? = 2, 10 (s, 3H, SCH3) ; 2, 20-2, 40 (m, 2H, CH-) ; 2, 60-2, 80 (m, 2H, SCH2) ; 5, 0-5, 2 (m, 1H, CH) ; 9, 1 (s ancho, 1H, NH)

1. Compuesto químico de la fórmula general I o II,

en donde X = O o NR y R = H, un alquilo C1-C6 eventualmente ramificado, cicloalquilo C3-C6, arilo, en particular fenilo, o aralquilo, en particular bencilo, y en donde R1, R2 son iguales o diferentes y en cada caso son H, un alquilo C1-C6 eventualmente ramificado, cicloalquilo C3-C6, alilo, arilo, en particular fenilo, o aralquilo, en particular 10 bencilo, o R1y R2 juntos son un grupo alquileno C2 a C6 eventualmente sustituido con alquilo C1-C6.

2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque X = O.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 = R2 = H. 1.

4. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 = H y R2 = terc-butilo.

5. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 = H y R2 = fenilo. 2.

6. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son en cada caso alquilo C1-C6 eventualmente ramificado.

7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque R1 = R2 = CH3. 2.

8. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 juntos = (CH2) 5.

9. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque X = NH.

10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 = R2 = H. 3.

11. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 = H y R2 = fenilo.

12. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son en cada caso un alquilo C1-C6 eventualmente ramificado. 3.

13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque R1 = R2 = CH3.

14. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque R1 =CH3 y R2 = C2H5. 4.

15. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 juntos = (CH2) 5.

16. Compuesto de la fórmula II según la reivindicación 1, caracterizado porque X = O.

17. Compuesto de la fórmula II según la reivindicación 1, caracterizado porque X = NH. 5 18. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-17 para la alimentación de animales de granja.

19. Uso según la reivindicación 18 para la alimentación de aves de corral, cerdos, rumiantes, peces o crustáceos.

20. Mezclas de piensos para la alimentación de animales de granja que contienen al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-17.

21. Uso de compuestos según las reivindicaciones 1-17 para la preparación de mezclas de piensos para la alimentación de animales de granja.

1.

22. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, caracterizado por que un compuesto de la fórmula general III

se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo R1R2C=O en forma libre o acetilada, eventualmente en presencia de un disolvente, en donde X, R1 y R2 tienen en cada caso el significado indicado en la reivindicación 1.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado por que en calidad de catalizador se utiliza un ácido de Lewis o un ácido de Brönstedt.

2.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado por que en calidad de catalizador se utiliza HCl, H2SO4, ácido p-toluenosulfónico, CF3SO3H, ZnCl2, CuSO4, FeCl3, AlCl3, MgCl2, MgBr2.

25. Procedimiento según las reivindicacione.

2. 24, caracterizado por que se emplea el dimetil-o dietil-acetal del 30 compuesto R1R2C=O.

26. Procedimiento según una de las reivindicacione.

2. 25, caracterizado por que se separa el agua o el alcohol que resulta durante la reacción.

27. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula II según la reivindicación 1, caracterizado por que un compuesto de la fórmula general III

se hace reaccionar con un derivado de ácido carbónico X1X2C=O, en donde X1 y X2 son iguales o distintos e, 40 independientemente de otro, pueden ser cloro u OCCl3, OCH3, OCH2CH3 o imidazolilo o triazolilo unido a través del nitrógeno.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, caracterizado por que X1 = Cl y X2 = OCCl3.

29. Procedimiento según una de las reivindicaciones 27 ó 28, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo de forma catalizada en condiciones ácidas o básicas.

30. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 con X = NH, caracterizado por que el hidroxinitrilo de la fórmula IV

se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo R1R2C=O en presencia de ácido y un anhídrido de ácido 10 carboxílico, teniendo R1 y R2 el significado indicado en la reivindicación 1.

31. Procedimiento según la reivindicación 30, caracterizado por que como ácido se utiliza ácido sulfúrico y/o ácido acético y como anhídrido de ácido carboxílico se utiliza anhídrido de ácido acético.