Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.

Compuesto según la fórmula (I)

en donde R1 es

R2 es

y

R5 se selecciona del grupo que consiste en

* halógeno,

nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o

* -NR10R11;

* C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C

-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo,

heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C3-6-cicloalquil-C1-6

-alcoxi, aril-C1-6-alcoxi, heteroarilo, heteroaril-C1-6-alcoxi,

ariloxi, heteroariloxi, C1-6-alquiltio, ariltio, heteroariltio, C3-8

-cicloalquiltio, aril-C1-6-alquiltio, heteroaril-C1-6-alquiltio, C1-6-alquilsulfenilo, C3-6-cicloalquil-C1-6

-alquiltio, C1-6-alquil-C(O)-O-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6

-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6

-alquilo, carboxi-C1-6-alquiloxi, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6

-alquilo, di-( C1-6-alquil)amino-C1-6-alquilo, C1-6

-alquilsulfamoilo, di(C1-6-alquil)sulfamoilo, C1-6

-alquilsulfinamoilo y di(C1-6-alquil)sulfinamoilo cada uno de los cualeses substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12 ; o;**Fórmula**

HETEROARIL-UREAS Y SU USO COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA

CAMPO DE LA INVENCION

Esta invención se refiere a compuestos que son activadores de glucocinasa y de esta manera pueden ser útiles para el manejo, tratamiento, control, o tratamiento adjunto de enfermedades, donde es benéfica la actividad de glucocinasa incrementada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La diabetes se caracteriza por un metabolismo de glucosa deteriorado que se manifiesta por sí mismo entre otras cosas por un elevado nivel de glucosa en la sangre en los pacientes diabéticos. Los defectos fundamentales llevan a la clasificación de la diabetes en dos grupos principales: La diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus demandante de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) , que surge cuando los pacientes carecen de células j que produzcan insulina en sus glándulas pancreáticas, y la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) , que se presenta en pacientes con una función de células j deteriorada además de un rango de otras anormalidades.

Los pacientes diabéticos de tipo 1 se tratan actualmente con insulina, mientras que la mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 2 se tratan ya sea con sulfonilureas que estimulan la función de células j o con agentes que aumentan la sensibilidad del tejido de los pacientes hacia la insulina o con insulina. Entre los agentes aplicados para aumentar la sensibilidad del tejido hacia la insulina, la metformina es un ejemplo representativo.

Aún cuando las sulfonilureas se usan ampliamente en el tratamiento de NIDDM, esta terapia es, en la mayoría de los casos, no satisfactoria: En un gran número de pacientes con NIDDM, las sulfonilureas no bastan para normalizar los niveles de azúcar en la sangre y los pacientes están, por lo tanto, en un alto riesgo de adquirir complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad para responder al tratamiento con sulfonilureas y así se obligan gradualmente al tratamiento con insulina. Este cambio de pacientes de agentes hipoglucémicos orales a terapia de insulina se atribuye al agotamiento de las células j en pacientes con NIDDM.

En sujetos normales así como en sujetos diabéticos, el hígado produce glucosa con objeto de evitar la hipoglucemia. Esta producción de glucosa se deriva ya sea de la liberación de glucosa de almacenes de glucógeno o de gluconeogénesis, que es una síntesis intracelular de novo de glucosa. En la diabetes de tipo 2, sin embargo, la regulación de la salida de glucosa hepática se controla pobremente y se incrementa, y puede estar al doble después del ayuno nocturno. Por otro lado, en estos pacientes existe una fuerte correlación entre los niveles de glucosa en el plasma de ayuno incrementado y la relación de producción de glucosa hepática. Similarmente, la producción de glucosa hepática se incrementará en diabetes de tipo 1, si la enfermedad no se controla apropiadamente por tratamiento de insulina. Ya que existen formas de terapia de diabetes que no llevan a un control glicémico suficiente y por lo tanto son insatisfactorias, hay una gran demanda para enfoques terapéuticos novedosos. La ateroesclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce que es la causa líder de muerte en los Estados Unidos y Europa Occidental. La secuencia patológica que lleva a la ateroesclerosis y enfermedad cardiaca oclusiva es bien conocida. La etapa más temprana en esta secuencia es la formación de “líneas de grasa” en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas lesiones son amarillas en color debido a la presencia de depósitos de lípidos encontrados principalmente dentro de las células de músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y la aorta. Además, se postula que la mayoría del colesterol encontrado dentro de las líneas de grasa, de nuevo, resulta en el desarrollo de la “placa fibrosa”, que consiste en células de músculo liso íntimas acumuladas cargadas con lípidos y rodeadas por lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglicanos. Las células más la matriz forman una tapa fibrosa que cubre un depósito más profundo de hebras celulares y más lípido extracelular. El lípido es primariamente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y es posible que con el tiempo se vuelva calcificada y necrótica, avanzando a la “lesión complicada” que cuenta para la oclusión arterial y la tendencia hacia trombosis mural y espasmos de músculo arterial que caracterizan la ateroesclerosis avanzada. La evidencia epidemiológica establece firmemente la hiperlipidemia como un factor de riesgo primario en causar enfermedad cardiovascular (CVD) debido a la ateroesclerosis. En años recientes, los líderes de la profesión médica han colocado un énfasis renovado en reducir los niveles de colesterol en el plasma, y disminuir la densidad de colesterol de lipoproteína en particular, como una etapa esencial en la prevención de CVD. Los límites superiores de “normal” se conocen ahora por ser significativamente menores que los hasta ahora apreciados. Como resultado, grandes segmentos de poblaciones de Occidente ahora están en un riesgo alto particular. Los factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a la glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión, y ser del sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre los sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento exitoso de hiperlipidemia en la población general, y en sujetos diabéticos en particular, por lo tanto es de importancia médica excepcional.

La hipertensión (o presión sanguínea alta) es una condición, que se presenta en la población humana como un síntoma secundario a varios otros trastornos tales como estenosis de arteria renal, feocromocitoma, o trastornos endocrinos. Sin embargo, la hipertensión también se evidencia en muchos pacientes en los cuales el agente que lo causa o trastorno se desconoce. Aunque tal hipertensión “esencial” se asocia frecuentemente con trastornos tales como la obesidad, diabetes, e hipertrigliceridemia, la relación entre estos trastornos no se ha aclarado. Adicionalmente, muchos pacientes exhiben los síntomas de presión arterial alta en ausencia completa de cualesquiera otros signos de enfermedad o trastorno.

Se conoce que la hipertensión puede llevar directamente a insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, y apoplejía (hemorragia cerebral) . Estas condiciones son capaces de causar muerte a corto plazo en un paciente. La hipertensión también puede contribuir al desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad coronaria. Estas condiciones debilitan gradualmente al paciente y pueden llevar a la muerte a largo plazo.

La causa exacta de hipertensión esencial se desconoce, aunque un número de factores se cree que contribuyen al inicio de la enfermedad. Entre tales factores están la tensión, emociones descontroladas, liberación de hormona desregulada (la renina, sistema de aldosterona angiotensina) , sal y agua en exceso debido al mal funcionamiento del riñón, engrosamiento de paredes e hipertrofia de la vasculatura lo que resulta en vasos sanguíneos oprimidos y factores genéticos.

El tratamiento de hipertensión esencial se ha emprendido teniendo en mente los factores anteriores. De esta manera, un amplio rango de bloqueadores beta, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina y similares se han desarrollado y comercializado como antihipertensivos. El tratamiento de la hipertensión utilizando estos compuestos ha probado ser benéfico en la prevención de muertes de intervalo corto tales como insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, y hemorragia cerebral. Sin embargo, el desarrollo de la ateroesclerosis o enfermedad cardiaca debido a la hipertensión durante un largo periodo de tiempo se mantiene como un problema. Esto implica que no obstante que la presión sanguínea alta se reduce, la causa fundamental de hipertensión esencial no responde a este tratamiento. La hipertensión se asocia con niveles de insulina elevados, una condición conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona péptida cuyas acciones primarias son promover la utilización de glucosa, la síntesis de proteína y la formación y almacenamiento de lípidos neurales, también actúa para promover el crecimiento de células vasculares e incrementar la retención de sodio renal, entre otras cosas. Estas últimas funciones pueden realizarse sin afectar los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertensión. El crecimiento de vasculatura periférico,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

en donde R1 es R2

es y R5 se selecciona del grupo que consiste en • halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o R11

• -NR10;

• C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo,

3. 8

heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C3-6-cicloalquil-C-alcoxi, aril-C1-6-alcoxi, heteroarilo, heteroaril-C1-6-alcoxi,

1. 6

ariloxi, heteroariloxi, C1-6-alquiltio, ariltio, heteroariltio, C-cicloalquiltio, aril-C1-6-alquiltio, heteroaril-C1-6-alquiltio, C1

3. 8

6. alquilsulfenilo, C3-6-cicloalquil-C-alquiltio, C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C-alquilo, C1-6-alquiltio-C

1. 6 1-61

-alquilo, carboxi-C1-6 -alquiloxi, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C-alquilo, di- ( C1-6-alquil) amino-C1-6-alquilo, C

1-61

-alquilsulfamoilo, di (C1-6-alquil) sulfamoilo, C-alquilsulfinamoilo y di (C1-6-alquil) sulfinamoilo cada uno de los cuales

1-6

es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o 27 27 1314 1314 1314

• -C (O) -R , -S (O) -R , -C (O) -NR R , -S (O) -NR R , y -C-alquil-C (O) -NR R ;

21-6

11

R y R son independientemente hidrógeno, C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi-C-alquilo,

1. 6

C (O) -C1-6-alquil-C (O) OH, -S (O) -C1-6-alquilo, o arilo;

R es C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-C-alquilo, C3-8-cicloalquil-C

1. 62-6 25 alquenilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, heteroarilo, C3-8-heterociclilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C3

8. heterociclil-C-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C2-6-alquenilo, C1-6-alcoxi-C-alquilo, C1-6

1. 6 1-6

1011 1011 1011

alcoxi-C-alquenilo, C1-6-alquiltio-C-alquilo, R HN-C1-6-alquilo, R R -N-C-alquilo, R R -N-C2-6-alquenilo, R R -N-

2. 61-6 1-6

S (O) -C1-6-alquilo, R R -N-C (O) -C1-6-alquilo, C1-6-alquil-C (O) -NH-C1-6-alquilo, aril-C (O) -NH-C1-6-alquilo, heteroaril-C (O)

NH-C1-6-alquilo, C3-8 cicloalquil-C (O) -NH-C1-6-alquilo, C1-6-alquil-S (O) -NH-C1-6-alquilo, aril-S (O) -NH-C1-6-alquilo, heteroaril

2

S (O) -NH-C1-6-alquilo, o C3-8-cicloalquil-S (O) -NH-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno 2 2

o más substituyentes independientemente seleccionados de R12;

R12

es halógeno, ciano, hidroxi, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi, -CF, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, - NR R , -S (O) CH, o -S (O)

232

NH;

R13

y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxiC1-6-alquilo, arilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el mismo átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

R15

es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, C1-6-alquilo, -S (O) 2CH3, o -S (O) 2NH2; A es R8 es seleccionado del grupo que consiste en

• halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o

• C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, C-alqueniltio, C1-6-alquilamino, C1-6

2. 6

alquilsulfenilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, formilo, -C (O) -C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C-alquil

1. 6

O-C (O) -C1-6-alquilo, -NH-C (O) -C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alquil-S-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6alquilo, e hidroxi-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o

• arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi, heteroaril-C1-6-alcoxi, aril-C1-6alquiltio, heteroaril-C1-6-alquiltio, heteroaril-tio-C1-6-alquilo, heteroaril-oxi-C1-6-alquilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-C1-6-alquilamino, -C (O) -arilo, y -C (O) -heterorarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o

• C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquenilo, C-cicloalquiltio, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquenil-C1-6

3. 8

alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi, y C3-6-cicloalquil-C1-6-alquiltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o • C3-8-heterociclilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquiltio, C3-8-heterocicliltio, C3-8-heterociclil-amino-C1-6-alquilo, y -C (O) -C3-8-heterociclilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 1920 1920 1920 21 21

• -NR R , -C1-6-alquil-NR R , -C2-6-alquenil-NR R , -C1-6-alquil-S-R , -C1-6-alquil-S (O) -R -C1-6-alquil

211920

S (O) -R , -S (O) -R y -S (O) -NR R , en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o R23R23R23 R23

• -C (O) NR22, -C1-6-alquil-C (O) NR22–C1-6-alquil-NH-NR22y -C1-6-alquil-NH-C (O) -C1-6-alquil-NR22cada uno substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26

;

R16

, R17, y R18 son independientemente C1-6-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF, carboxi-C1-6-alquilo,

319 20

hidroxi-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -NR R , -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6-alquil-C (O)

1920 1920 1920

C1-6-alquilo, -NR R , -NHS (O) C1-6-alquilo, -C (O) NR R , -S (O) C1-6-alquilo, o -S (O) NR R ;

22

R19

y R20 independientemente representan hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, arilo, heteroarilo,

1. 6

C3-8-heterociclilo, aril-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6

23

alquil-NR R , o -S (O) -C1-6-alquilo o R17 y R18 cada uno substituido opcionalmente con uno o más substituyentes 224 1920

independientemente seleccionados de R , o R y R junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o R es • C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, carboxi-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, o -C1-6-alquil

23

NR R ; o • arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, o heteroaril-C1-6-alquilo, donde la parte arilo o heteroarilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquenilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, o C3-8-cicloalquenil-C1-6-alquilo;

R y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C1-6

alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-S (O) -C1-6 -alquilo, C3-8-cicloalquilo, arilo, y heteroarilo; o R y

R junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ;

R es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF, C1-6 -alquilo, hidroxi-C1-6 -alquilo, carboxi-C-alquilo, -C (O) -C

1-61-6

alquilo, -C (O) -C3-8 -cicloalquilo, -C (O) -arilo, -C (O) -heteroarilo, -C (O) -C3-8 -heterociclil-C (O) -O-C-alquilo, -C-alquil-C (O) -O

1. 61-6

C1-6 -alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C-alquilo, heteroaril-C-alquilo, C3-8 -cicloalquilo, C3-8 -heterociclilo, C3-8 -cicloalquil-C

1. 61-61-6 28 28

alquilo, C3-8 -heterociclil-C1-6 -alquilo, -C1-6 -alquil-C (O) -C3-8 -heterociclilo, -C (O) -O-C-alquil-arilo, -NH-S (O) R , o -S (O) R ,

1. 6 22

donde cada fracción cíclica es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R;

26

R y R son independientemente C1-6-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi, -C1-6 alquil-C (O) O-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -CF, -S (O) CH, o -S (O) NH;

R es C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con C1-6-alquilo, -NH, o -N (CH) ;

R es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF, C1-6-alquilo, o C1-6 alcoxi-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en • halógeno, oxo, ciano, hidroxi, carboxi, y -CF; o

11

• -NR R ; o • C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi, aril-C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, ariltio, -C (O) -O-C1-6-alquilo, y C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o 27 27 1314 1314 1314

• -C (O) -R , -S (O) -R , -C (O) -NR R , -S (O) -NR R , y -C1-6-alquil-C (O) -NR R .

2

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en • halógeno, oxo, y -CF; o

3 10 11

• -NR R ; o • C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, arilo, aril-C1-6-alquilo, ariltio, -C (O) -O-C1-6-alquilo, y C1-6alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o 27 131427

• -C (O) -R , -S (O) -NR R y -S (O) -R .

4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en • halógeno, y -CF; o

• metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C (O) -O-CH, y-C (O) -O-CHCH, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o 27 131427

• -C (O) -R , -S (O) -NR R y -S (O) -R .

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en

• halógeno, y -CF; o

• metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C (O) -O-CH, y -C (O) -O-CHCH, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o 27 131427

• -C (O) -R , -S (O) -NR R y -S (O) -R .

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -CF, metilo, etilo,

131427

propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, -C (O) -R -S (O) -NR R y -S (O) -R .

7. Compuesto según la reivindicación 3, donde R es seleccionado del grupo que consiste en C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, -S (O)

R y -C (O) -R .

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R10 y R11 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -C (O) -CH, -C (O) -CHCH, -CHC (O) OH, -CHCHC (O) OH, -C (O)

CH-C (O) OH, -C (O) -CHCH-C (O) OH, -S (O) CH, y fenilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, -C (O) -CH, -CHC (O) OH, -C (O) -CH-C (O) OH, -S (O) CH, y fenilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, y fenilo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R27 es C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C2-6-alquenilo, C2-6alquinilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6

1011

alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, R HN-C1-6-alquilo, R R N-C1-6-alquilo,

1011 1011

R R N-S (O) -C1-6-alquilo, o R R N-C (O) -C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12.

12. Compuesto según la reivindicación 11, donde R27 es C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, aril-C2-6-alquenilo, arilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo,

1011 1011 1011

R HN-C1-6-alquilo, R R N-C1-6-alquilo, R R N-S (O) 2-C1-6-alquilo, o R R N-C (O) -C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12.

13. Compuesto según la reivindicación 12, donde R27 es C-alquilo, C1-6-alcoxi, C3-8-cicloalquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo,

1. 6

arilo, heteroaril-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12.

14. Compuesto según la reivindicación 13, donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12.

15. Compuesto según la reivindicación 14, donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, o C1-6alquilo.

17. Compuesto según la reivindicación 16, donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo o propilo.

18. Compuesto según la reivindicación 17, donde R12 es halógeno, carboxi, metilo, etilo o propilo

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, fenilo, y naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; ó R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre.

20. Compuesto según la reivindicación 19, donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, y naftilo, cada uno de los

1314

cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o R y R junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico conteniendo opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre.

21. Compuesto según la reivindicación 20, donde R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, y fenilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, o propilo.

23. Compuesto según la reivindicación 22, donde R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, o etilo.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde R8 se selecciona del grupo que consiste en

• halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF, y -SCN; o

• C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, C1-6-alquilamino, C1-6-alquilsulfenilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, C (O) -C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-O-C (O) -C1-6-alquilo, -NH-C (O) -C1-6-alquilo, -C1-6 alcoxi-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-S-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi, y C3-6cicloalquil-C1-6-alquiltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes

independientemente seleccionados de R ; o • arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi, heteroaril-C1-6-alcoxi, heteroaril-tio-C1-6alquilo, ariloxi, heteroariloxi, y heteroariltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • C3-8 cicloalquilo, C3-8-cicloalquenilo, C3-8 cicloalquil-C1-6-alquilo, y C3-8 cicloalquenil-C-alquilo, cada uno de los 1-8

cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • C3-8-heterociclilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, C3-8-heterocicliltio, y -C (O) -C3-8-heterociclilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 1920 1920 21 21 21 21

• -NR R , -C1-6-alquil-NR R , -C1-6-alquil-S-R , -C1-6-alquil-S (O) -R , -C1-6-alquil-S (O) -R , -S (O) -R y

20

S (O) -NR R , donde cada parte alquilo puede ser substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 2223 2223

• -C (O) NR R , y -C1-6 alquil-C (O) NR R substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R .

25. Compuesto según la reivindicación 24, donde R8 se selecciona del grupo que consiste en • halógeno, carboxi, ciano, y -CF; o

• C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -OC-alquilo, -C1-6-alquil-O-C (O) -C1-6-alquilo, -C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, y C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, cada uno de 1-6

los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, y heteroaril-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • C3-8-cicloalquilo, y C3-8 cicloalquil-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • C3-8-heterociclilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, y -C (O) -C3-8-heterociclilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 1920 1920 21 1920

• -NR R , -C1-6-alquil-NR R , -S (O) -R y -S (O) -NR R , cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte alquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 2223 2223

• -C (O) NR R , y -C1-6-alquil-C (O) NR R cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R .

26. Compuesto según la reivindicación 25, donde R8 se selecciona del grupo que consiste en

• halógeno, carboxi y-CF ; o

• C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi, C1-6-alquiltio, -C1-6 alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-O-C (O) -C-alquilo y -C (O) -O

1. 6

C1-6-alquilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • fenilo, bencilo, y heteroariltio, donde heteroarilo es piridilo or imidazolilo, y donde cada arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o • pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R ; o 2223 1920

• -C (O) NR R , -S (O) -R21 y -S (O) -NR R .

27. Compuesto según la reivindicación 26, donde R8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, carboxi, --CF, -S-CH, -S-CHCH, -S-CHCHCH, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, metoxi,

etoxi, -CH-C (O) -O-CH, -CH-C (O) -O-CHCH, -CHCH-C (O) -O-CH, -CHCH-C (O) -O-CHCH, -CH-O-C (O) -CH, -CH-O

C (O) -CHCH, -CHCH-O-C (O) -CH, -CHCH-O-C (O) -CHCH, -C (O) -O-CH, y -C (O) -O-CHCH, cada uno de los cuales 2 32232223323

es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R16, o –S (O) 2-R21.

28. Compuesto según la reivindicación 27, donde R8 es independientemente seleccionado de Cl, F, Br, -CF3, -S-CH, -S

CHCH, -S-CHCHCH, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH-C (O) -O-CHCH, -C (O) -O-CH, y -C (O) -O-CHCH, cada uno de 2 3223223323

los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, y morfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R16.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde R16, R17, y R18 son independientemente C1-6-alquilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF, carboxi-C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6

1920 1920

alquilo, -NR R , -C (O) NR R o -S (O) -C1-6-alquilo.

30. Compuesto según la reivindicación 29, R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH-C (O) - O

2

CH, -CH-C (O) -O-CHCH, -CHCH-C (O) -O-CH, -CHCH-C (O) -O-CHCH, -C (O) -O-CH, -C (O) -O-CHCH, -C (O) -O

CHCHCH, o-S (O) CH.

2323

31. Compuesto según la reivindicación 30, donde R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, oxo, carboxi, -CF3, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O) -O-CH3, -CH2-C (O) -O-CH2CH3, -CH2CH2-C (O) -O-CH3, -CH2CH2-C (O) -O-CH2CH3, -C (O) -O-CH3, -C (O) -O-CH2CH3, -C (O) -O-CH2CH2CH3, o -S (O) 2CH3.

32. Compuesto según la reivindicación 29, donde R16, R17, y R18 son independientemente C1-6-alquilo, carboxi, -NR R ,

20

20

C (O) -O-C1-6-alquilo o -C (O) NR R .

33. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, C-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, fenilo, naftilo, C3-8-heterociclilo, fenil-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6

1. 6 22 23

alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6–alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-NR R y -S (O) -C1-6-alquilo, cada uno de los 224 1920

cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R ; o R y R junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R .

34. Compuesto según la reivindicación 33, donde R19 y R20 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, fenil-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-NR22

R23

, y naftilo, o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

35. Compuesto según la reivindicación 33, donde R19 y R20 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, y C1-6-alquilo, o R19 y R20 con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

36. Compuesto según la reivindicación 35, donde R19 y R20 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, y propilo, o R19 y R20 con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperacinilo, homopiperazinilo,

o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, donde R21 es

• C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C1-6 alquil-NR22 R23 o hidroxi-C1-6-alquilo; o

• fenilo, naftilo, o fenil-C1-6-alquilo, donde la parte arilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24; o

• C3-8-cicloalquilo, o C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo.

38. Compuesto según la reivindicación 37, donde R21 es

• metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, o carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, o hidroxi-propilo; o

• fenilo, naftilo, o fenil-C1-6-alquilo, donde la parte arilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24; o

• C3-8 cicloalquilo, o C3-8 cicloalquil-C1-6-alquilo.

39. Compuesto según la reivindicación 38, donde R21 es

• metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, o carboxi-propilo; o

• fenilo, naftilo, o fenil-C1-6-alquilo, donde la parte arilo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, donde R22 y R23 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, - C1-6 alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, C3-8cicloalquilo, fenilo, y naftilo, o R22 y R23 con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

41. Compuesto según la reivindicación 40, donde R22 y R23 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, y naftilo, o R22 y R23 con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

42. Compuesto según la reivindicación 41, donde R22 y R23 con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R24.

43. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, donde R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, C1-6

alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -C1-6 alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterociclilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-8

R28

heterociclil-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6 alquil-arilo, o -S (O) 2, donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es piridilo o pirimidilo, y donde cada fracción cíclica es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R29.

44. Compuesto según la reivindicación 43, donde R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterociclilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, o -S (O) 2R28, donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es piridilo o pirimidilo, y donde cada fracción cíclica es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R29.

45. Compuesto según la reivindicación 44, donde R24 es halógeno, carboxi, oxo, -CF3, C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterociclilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, o -S (O) R28, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde cada fracción cíclica es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R29.

46. Compuesto según la reivindicación 45, donde R24 es carboxi, oxo, C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquilo, C3-8-heterociclilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, o -S (O) 2R28, donde arilo es fenilo o naftilo, y donde cada fracción cíclica es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R29.

47. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, donde R25 y R26 son independientemente C1-6-alquilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3.

48. Compuesto según la reivindicación 47, donde R25 y R26 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3.

49. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, donde R28 es C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, fenilo, fenil-C1-6-alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con C1-6-alquilo, o -N (CH3) 2, donde heteroarilo es imidazolilo, piridilo o pirimidilo

50. Compuesto según la reivindicación 49, donde R28 es C1-6-alquilo, -C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, o -N (CH3) 2.

51. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50, donde R29 es halógeno, carboxi, -CF3, C1-6-alquilo, o C1-6alcoxi.

52. Compuesto según la reivindicación 1 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

53. Compuesto según la reivindicación 52 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético.

54. Compuesto según la reivindicación 1 que es éster metílico del ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

55. Compuesto según la reivindicación 54 que es éster metílico del ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol5-ilsulfanil}acético.

56. Compuesto según la reivindicación 1 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

57. Compuesto según la reivindicación 56 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético.

58. Compuesto según la reivindicación 1 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

59. Compuesto según la reivindicación 58 que es ácido {2-[3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5ilsulfanil}-acético.

60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59 para uso como medicamento.

61. Combinación que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59 y una o más sustancias activas.

62. Combinación según la reivindicación 61, donde sustancias activas adicionales se seleccionan de agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes.

63. Combinación según la reivindicación 62, donde la sustancia activa es metformina.

64. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59 o una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 61 a 63, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.

65. Composición farmacéutica según la reivindicación 64, en una forma de dosis unitaria, que comprende de aproximadamente 0, 05 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto.

66. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, o la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 61 a 63, o la composición farmacéutica según las reivindicaciones 64 a 65 para el tratamiento de una indicación seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperglucemia, IGT, síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, dislipidemia, hipertensión y obesidad.

67. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglucemia, IGT, síndrome X, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.

68. Ácido {2-[3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

69. Ácido {2-[3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste en hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.

70. Ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

71. Ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste en hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.

72. Éster metílico del ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

73. Éster metílico del ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una indicación seleccionado del grupo que consiste en hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.

74. Ácido {2-[3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.

75. Ácido {2-[3-Ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste en hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.