Gel de testosterona mejorado y método de utilización.

Una composición farmacéutica de gel hidroalcohólico que comprende:

i. de 1,50% a 1,70% (p/p) de testosterona;

ii. de 0,6% a 1,2% (p/p) de miristato de isopropilo;

iii. de 60% a 80% (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol;

iv. una cantidad suficiente de un agente espesante para proporcionar a la composición una viscosidad de más de 9000 cps; y

v. agua.

Gel de testosterona mejorado y metodo de utilizacion.

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de la patente provisional de los Estados Unidos N ° de serie 60/725.276 presentada el 12 de octubre 2005, el contenido entero de la cual se incorpora aqui como referencia.

Antecedentes de la invención La testosterona, el principal androgeno circulante en los hombres, es sintetizada a partir del colesterol. Las aproximadamente 500 millones de celulas de Leydig en los testiculos secretan mas del 95% de los 6-7 mg de testosterona producidos por dia. Dos hormonas producidas por la glandula pituitaria, la hormona luteinizante ("LH") y la hormona estimulante del foliculo ("FSH") , son necesarias para el desarrollo y mantenimiento de la funcion testicular y regulan negativamente la produccion de testosterona. La testosterona circulante se metaboliza a diversos 17-cetoesteroides a traves de dos vias diferentes. La testosterona se puede metabolizar a dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5a-reductasa o a estradiol ("E2"") por un complejo de la enzima aromatasa.

La testosterona circula en la sangre con el 98% ligada a la proteina. En los hombres, aproximadamente el 40% es a la globulina que se une a la hormona sexual con alta afinidad ("SHBG") . El restante 60% esta unido debilmente a la 15 albumina. De este modo, un numero de mediciones para la testosterona estan disponibles de los laboratorios clinicos. El termino testosterona "libre" como se usa en este documento se refiere a la fraccion de testosterona en la sangre que no se une a proteinas. El termino "testosterona total" o "testosterona", como se usa en este documento significa la testosterona libre mas testosterona ligada a proteinas. El termino "testosterona biodisponible" tal como se utiliza en este documento se refiere a la testosterona no ligada a SHBG e incluye la testosterona debilmente unida a la albumina.

En la tabla siguiente del UCLA-Harbor Medical Center se resume el intervalo de las concentraciones hormonales en los hombres adultos normales:

Tabla 1: Niveles hormonales en los hombres normales

Hormona Intervalo normal

Testosterona 298 a 1043 ng/dl

Testosterona libre 3, 5 a 17, 9 ng/dl

DHT 31 a 193 ng/dl

Relacion de DHT/ T 0, 052 a 0, 33

DHT + T 372 a 1349 ng/dl

SHBG 10, 8 a 46, 6 nmoles/l

FSH 1, 0 a 6, 9 mlU/ml

LH 1, 0 a 8, 1 mlU/ml

E2 17, 1 a 46, 1 pg/ml

Existe una variacion considerable en la semivida de la testosterona reportada en la literatura, varia de 10 a 100 minutos. Los investigadores estan de acuerdo, sin embargo, en que la testosterona circulante tiene una variacion diurna en hombres jovenes normales. Los niveles maximos se producen aproximadamente de 6:00-8:00 de la manana con niveles decrecientes a lo largo del dia. Los perfiles caracteristicos tienen un nivel de testosterona maximo de 720 ng/dl y un nivel minimo de 430 ng/dl. La significacion fisiologica de este ciclo diurno, si existe, sin embargo, no esta clara.

El hipogonadismo en el hombre se origina a partir de una variedad de alteraciones patofisiologicas en las que la concentracion de testosterona esta disminuida por debajo del intervalo normal. La condicion hipogonadica a veces esta vinculada con una serie de cambios fisiologicos, tales como la disminucion del interes en el sexo, impotencia, reduccion de la masa corporal magra, disminucion de la densidad osea, disminucion del estado de animo, y

disminucion de los niveles de energia.

Los investigadores suelen clasificar el hipogonadismo en uno de tres tipos. El hipogonadismo primario incluye la insuficiencia testicular debido a la anorquia congenita o adquirida, sindrome XYY, sindrome de Noonan, hombres XX, digenesis gonadal, tumores de las celdas de Leydig, testiculos maldescentes, varicocela, sindrome de solo celdas de Sertoli, criptorquidia, torsion bilateral, sindrome de los testiculos desaparecidos, orquiectomia, sindrome de Klinefelter, quimioterapia, dano toxico del alcohol o metales pesados, y enfermedad en general (insuficiencia renal, cirrosis hepatica, diabetes, miotonia distrofica) . Los pacientes con hipogonadismo primario muestran un mecanismo de retroalimentacion intacto en el que las bajas concentraciones de testosterona en suero estan asociadas con niveles altos de concentraciones de FSH y de LH. Sin embargo, a causa de fallos testiculares u otros fallos, las altas concentraciones de LH no son eficaces en la estimulacion de la produccion de testosterona.

El hipogonadismo secundario implica una gonadotropina idiopatica o deficiencia de la liberacion de la hormona LH. Este tipo de hipogonadismo incluye el sindrome de Kallman, el sindrome de Prader-Labhart-Willi, el sindrome de Laurence-Moon-Biedl, la insuficiencia pituitaria / adenomas, sindrome de Pasqualini, la hemocromatosis, hiperprolactinemia, o lesiones pituitario-hipotalamicas causadas por tumores, traumatismo, radiacion, u obesidad. Dado que los pacientes con hipogonadismo secundario no demuestran una ruta de retroalimentacion intacta, las concentraciones de testosterona mas bajas no estan asociadas con mayores niveles de FSH o LH. Por lo tanto, estos hombres tienen bajos niveles de testosterona en suero, pero tienen gonadotropinas en niveles de intervalo normal a bajo.

El hipogonadismo puede estar relacionado con la edad. Los hombres experimentan una lenta pero continua disminucion de la testosterona serica promedio despues de aproximadamente 20 a 30 anos de edad. Los investigadores estiman que la disminucion es de aproximadamente 1-2% por ano. Los estudios cruzados en hombres han encontrado que el valor promedio de la testosterona a la edad de 80 anos es aproximadamente el 75% del valor de la de la edad de los 30 anos. Debido a que la concentracion serica de SHBG aumenta a medida que los hombres envejecen, la caida de la testosterona biodisponible y libre es aun mayor que la caida de la testosterona total. Los investigadores han estimado que aproximadamente el 50% de los hombres sanos entre las edades de 50 y 70 tienen niveles de testosterona biodisponible que estan por debajo del limite inferior normal. Ademas, a medida que los hombres envejecen, el ritmo circadiano de la concentracion de testosterona es a menudo silenciado, disminuido, o se pierde por completo. El principal problema con el envejecimiento parece estar dentro de la unidad hipotalamico-pituitaria. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que con el envejecimiento, los niveles de LH no aumentan a pesar de los bajos niveles de testosterona. Independientemente de la causa, estas deficiencias de testosterona no tratadas en hombres mayores pueden conducir a una variedad de cambios fisiologicos, incluyendo disfuncion sexual, disminucion de la libido, perdida de masa muscular, disminucion de la densidad osea, depresion y disminucion de la funcion cognitiva. El resultado neto es el hipogonadismo geriatrico o lo que comunmente se conoce como "menopausia masculina". Hoy en dia, el hipogonadismo es la deficiencia hormonal mas comun en los hombres, afectando a 5 de cada 1.000 hombres. En la actualidad, se estima que solo un cinco por ciento de aproximadamente los cuatro a cinco millones de hombres americanos de todas las edades con hipogonadismo actualmente reciben terapia de reemplazo de testosterona.

El documento de patente de los Estados Unidos US2005020552 describe una composicion de gel hidroalcoholica que comprende el 1% p/p de testosterona, el 0, 7% p/p de miristato de isopropilo, el 69% de etanol, carbopol 940 como agente gelificante y agua.

Compendio de la invención La presente invencion se refiere a una formulacion de gel de testoesterona hidroalcoholica transdermica mejorada segun se define en la reivindicacion 1 que proporciona, entre otras cosas, un perfil farmacocinetico deseable de la hormona, y los metodos de uso.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etilico sobre la respuesta de la variable viscosidad.

La figura 2 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etilico sobre el porcentaje permeado.

La figura 3 es un diagrama de Pareto estandarizado que demuestra el efecto de los factores de prueba testosterona, miristato de isopropilo y alcohol etilico sobre la relacion CAR.

La figura 4 es un grafico de superficie estimado de la respuesta, que ilustra la respuesta estimada (relacion CAR) para una combinacion dada de testosterona, y miristato de isopropilo con un contenido de alcohol (95% v/v) de 74, 3% en peso.

La figura 5 es un diagrama de contorno que ilustra los contornos del grafico de superficie estimado de la respuesta en la figura 4.... [Seguir leyendo]

1. Una composicion farmaceutica de gel hidroalcoholico que comprende:

i. de 1, 50% a 1, 70% (p/p) de testosterona;

ii. de 0, 6% a 1, 2% (p/p) de miristato de isopropilo;

iii. de 60% a 80% (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol;

iv. una cantidad suficiente de un agente espesante para proporcionar a la composicion una viscosidad de mas de 9000 cps; y

v. agua.

2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende de 67, 0% a 74, 0% (p/p) de un alcohol seleccionado del grupo que consiste en etanol e isopropanol.

3. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende aproximadamente 1, 62% (p/p) de testosterona.

4. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente espesante es un carbomero neutralizado.

5. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composicion tiene una viscosidad de 13.000 cps a 33.000 cps.

6. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, obtenible mediante la combinacion de los siguientes ingredientes:

- 1, 62% (p/p) de testosterona

- 73, 5% (p/p) de alcohol (95% v/v) *

- 1, 00% (p/p) de miristato de isopropilo

- 1, 00% (p/p) de Carbopol® 980

- 7, 00% (p/p) de hidroxido de sodio 0, 1 N

- 15, 9% (p/p) de agua purificada *equivalente a aproximadamente 68, 1% de alcohol absoluto en la formulacion.

7. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento del hipogonadismo en un sujeto masculino.

8. El uso de testosterona para la fabricacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento del hipogonadismo en un sujeto masculino.

9. La composicion para uso segun la reivindicacion 7 o el uso de la reivindicacion 8, en donde el sujeto tiene una concentracion de testosterona en suero antes del tratamiento inferior a 300 ng/dl.

10. La composicion para uso segun la reivindicacion 7 o 9 o el uso de la reivindicacion 8 o 9, en donde se administra una dosis terapeuticamente eficaz de la composicion una vez, dos veces o tres veces al dia durante al menos aproximadamente 7 dias.

Gráfico de Pareto estandarizado para la viscosidad

Efecto estandarizado

FIG. 1

Grafico de Pareto estandarizado para la relación %LP

Efecto estandarizado

FIG. 2

Grafico de Pareto estandarizado para la relación CAR

Efecto estandarizado

FIG. 3

Respuesta estimada de superficie

Contornos de superficie de la respuesta estimada

Permeación de testosterona de formulaciones de control

¡Error!

iempo ( rs) FIG. m

Comparación de testosterona

iempo ( rs)

FIG. 7

Cantidadacumulada (:g-cm2 ) Cantidad acumulada (:g-cm2 )

iempo ( rs)

FIG. 11

iempo ( rs)

FIG. 11