Formulaciones líquidas de rupatadina fumarato.

Una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato,

- uno o más cosolventes y

- uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y basesdonde la composición tiene un pH entre 4 y 6.5 y donde la composición es una solución.

Formulaciones líquidas de rupatadina fumarato Campo de la invención La presente solicitud se refiere formulaciones liquidas acuosas de rupatadina fumarato libres de ciclodextrinas.

Antecedentes de la invención La rupatadina (I) es un compuesto antihistamínico autorizado y tiene como nombre IUPAC 8-Cloro-6, 11-dihidro-11[1-[ (5-metil-3-piridinil) metil]-4-piperidiniliden]-5H-benzo[5, 6]ciclohepta[1, 2-b]piridina, con número CAS 158876-82-5 para la base libre y la siguiente fórmula química:

I

Actualmente la rupatadina se comercializa en comprimidos de 10 mg (rupatadina) como rupatadina fumarato (número CAS 182349-12-8 para rupatadina fumarato) para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria en adultos y adolescentes.

La patente EP0577957 divulga por primera vez rupatadina base libre.

La solicitud de patente española ES2087818 divulga el monofumarato de rupatadina (i.e. rupatadina fumarato) y composiciones farmacéuticas de rupatadina fumarato. En concreto, este documento divulga un jarabe que contiene rupatadina fumarato a una concentración de 4 g/L, sacarosa, un aromatizante, un edulcorante y agua; y una suspensión para inyección que contiene rupatadina fumarato a una concentración de 20 g/L, alcohol bencílico,

propilenglicol y agua.

El documento EP0577957 divulga algunas composiciones farmacéuticas líquidas de rupatadina base libre; en el documento EP0577957 el compuesto 4 es rupatadina base libre. Las formulaciones que se divulgan en este documento son idénticas a las que se divulgan en ES2087818 pero se utiliza rupatadina base libre en lugar de rupatadina fumarato.

A pesar de las composiciones farmacéuticas líquidas divulgadas en EP0577957 y ES2087818, los inventores han encontrado que la solubilidad en agua de la rupatadina fumarato es de 2.9 g/L (ver ejemplo de referencia 1) y por tanto estas formulaciones de los antecedentes pueden tener problemas de estabilidad debido a la sobresaturación de rupatadina base libre o rupatadina fumarato y pueden no ser adecuadas para su uso como medicamento.

CN101669901 y CN101669926 divulgan formulaciones líquidas de rupatadina base libre utilizando ciclodextrinas para disolver la rupatadina.

CN101669901 está dirigida a formulaciones líquidas de rupatadina base libre para administración oftálmica y comprenden rupatadina, un disolvente y una ciclodextrina.

CN10169926 está dirigida a formulaciones líquidas de rupatadina base libre para administración nasal y comprenden rupatadina, un disolvente y una ciclodextrina. Se indica que la rupatadina presenta un baja solubilidad en agua (de 45 1.39 mg/mL a 0.82 mg/mL a pH 3.0 a 7.0, tabla 9 en CN10169926) y el problema de la baja solubilidad se soluciona utilizando ciclodextrinas (tablas 10-12 de CN10169926) para obtener formulaciones líquidas.

CN101926762, fue publicada después de la fecha de prioridad más temprana de la presente solicitud, está dirigida a una formulación de gota de ojos estable que comprende fumarato de rupatadina, un espesante, una sal tampón, un 50 agente isotónico, un agente antibacteriano, un solubilizante y agua.

WO 2006/131737 divulga una composición farmaceútica homogénea que comprende un agente antihistamínico, un liposoma polar y un portador acuoso farmacéuticamente aceptable.

Debido a lo anteriormente mencionado es deseable proporcionar formulaciones líquidas de rupatadina fumarato libres de ciclodextrinas.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato, -uno o más cosolventes y -uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y bases donde la composición tiene un pH entre 4 y 6.5.

Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende:

a) disolver la rupatadina fumarato en uno o más cosolventes para obtener una primera solución, y

b) añadir agua y uno o más agentes reguladores del pH seleccionados del grupo consistente en tampones y bases a la primera solución.

Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 cuando el regulador del pH es un tampón, que comprende:

a) disolver la rupatadina fumarato en uno o más cosolventes para obtener una primera solución,

b) disolver el uno o más agentes reguladores del pH seleccionados del grupo consistente en tampones y bases en agua para obtener una segunda solución, y

c) mezclar la primera y segunda soluciones obtenidas en los pasos a) y b) .

Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 cuando el regulador del pH es una base, que comprende:

a) disolver la rupatadina fumarato en uno o más cosolventes,

b) añadir agua a la solución anterior, y

c) añadir la base.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato, -uno o más cosolventes, -uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y bases donde la composición tiene un pH entre 4 y 6.5, para su uso en el tratamiento de procesos alérgicos.

Otro aspecto de la invención es el uso de una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato, -uno o más cosolventes, -uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y basesdonde la

composición tiene un pH entre 4 y 6.5, para el tratamiento de procesos alérgicos.

Otro aspecto de la invención es método de tratamiento de un proceso alérgico que comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo, preferiblemente un ser humano, una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato, -uno o más cosolventes, -uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y bases donde la composición tiene un pH entre 4 y 6.5.

Definiciones Tal y como se utiliza aquí, un cosolvente es un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que es soluble en agua (que se disuelve como mínimo una parte de disolvente en dos partes de agua) y mejora (i.e. aumenta) la solubilidad de un soluto (en el presente contexto rupatadina fumarato) en agua. Ejemplos de cosolventes incluyen alcoholes monohídricos (p. ej. etanol, isopropanol) , alcoholes polihídricos o polioles (p. ej. propilenglicol, glicerina) , éteres (p. ej. macrogoles como macrogol 300 o macrogol 400, ) y amidas substituidas (p. ej. dimetilacetamida y pirrolidona) .

Tal y como se utiliza aquí, “ el cosolvente (s) ” es equivalente a “uno o más cosolventes”.

Tal y como se utiliza aquí, “el agente (s) regulador (es) del pH” es equivalente a “uno o más agentes reguladores del pH”. Tal y como se utiliza aquí, “ el tampone (s) ” es equivalente a “uno o más tampones”.

Tal y como se utiliza aquí, el termino edulcorante designa cualquier substancia natural o artificial capaz de conferir un gusto dulce a soluciones o dispersiones acuosas.

Tal y como se utiliza aquí, un azúcar es un carbohidrato de formula (CH2O) n donde n está comprendido entre 5 y 12

(i.e. un monoscárido o un disacárido) . Los azúcares (como sacarosa y fructosa, glucosa) son capaces de conferir un gusto dulce a soluciones o dispersiones acuosas.

Tal y como se utiliza aquí, un agente regulador del pH es un agente que puede cambiar (aumentar o disminuir) el pH de una solución o estabilizar el pH de una solución a un pH dado, p. ej. un ácido, una base o un tampón. Por lo tanto, el agente regulador del pH puede cambiar o estabilizar el pH de una solución de rupatadina fumarato.

Un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es un disolvente orgánico autorizado para ser utilizado en preparaciones farmacéuticas por las autoridades regulatorias. Los disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables son conocidos por el experto en la materia; ver p. ej. Handbook of pharmaceutical excipients, APhA Publications 5th edition 2005, edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Siân C. Owen, ISBN-10: 1582120587.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que, según el criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin conferir... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:

- rupatadina fumarato, -uno o más cosolventes y -uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y bases donde la composición tiene un pH entre 4 y 6.5 y donde la composición es una solución.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación.

3. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el cosolvente (s) no comprende un surfactante 4-Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, macrogol 300, macrogol 400, dimetilacetamida y pirrolidona.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 donde la composición comprende sólo un cosolvente seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol y macrogol 400.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 donde el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en tampones fosfato, Na2HPO4/ácido cítrico, tampón citrato, tampón acetato, acetato amónico/edetato sódico y NaOH.

7. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el pH es entre 4.5 y 6.

8. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende un edulcorante seleccionado de entre un azúcar, un edulcorante artificial y mezclas de los mismos.

9. -Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende rupatadina fumarato a una concentración de 0.5 a 1.5 g (rupatadina) /L.

10. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende:

a) disolver la rupatadina fumarato en uno o más cosolventes para obtener una primera solución, y b) añadir agua y uno o más agentes reguladores del pH, seleccionados del grupo consistente en tampones y bases a la primera solución.

11. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de procesos alérgicos.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 donde el proceso alérgico es rinitis alérgica o urticaria.