Formulaciones del inecalcitol.

Una formulación oral en la que dicha formulación es una cápsula blanda de gelatina que comprende:

- inecalcitol,

- al menos un triglicérido de cadena larga (TCL) seleccionado entre el aceite de oliva, el aceite degirasol y sus mezclas, y

- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales.

Formulaciones del inecalcitol

La presente invención se refiere a formulaciones de análogos 14-epi de la vitamina D.

La Vitamina D pertenece al grupo de las vitaminas liposolubles, junto a las vitaminas A, E y K. Las dos principales formas naturales de la Vitamina D: la vitamina D2 (también llamada ergocalciferol) y la Vitamina D3 (también llamada colecalciferol) son solubles en lípidos e insolubles en agua, así como todos sus derivados químicos.

La Vitamina D, sus metabolitos y análogos tienen potentes efectos en el metabolismo del calcio y el fosfato y por lo tanto se puede usar para la prevención y el tratamiento de la deficiencia de vitamina D, como el raquitismo y otros trastornos de la homeostasia del plasma y la homeostasia mineral de los huesos como la osteoporosis y la osteomalacia. Además, se han documentado receptores y actividad de Vitamina D en muchos otros tejidos y células, donde también se sabe que están involucrados en la proliferación y diferenciación celular. La Vitamina D también afecta al sistema inmune ya que los receptores de Vitamina D se expresan en numerosos leucocitos incluyendo monocitos, macrófagos y linfocitos B y T.

Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de Vitamina D como ingredientes farmacéuticos activos muestran una gran variedad: el ergocalciferol está disponible disuelto en etanol para administración oral o en aceite de cacahuete para inyección desde 1940; el colecalciferol se comercializa como una disolución en triglicéridos de cadena media (TCM) tanto para administración oral como en inyectable desde 1964; en 1974 se introdujo una formulación en gotas de calcifediol (25-hidroxi-colecalciferol) disuelto en propilenglicol; en 1979 se autorizó el alfacalcidol (1-hidroxi-colecalciferol) para administración oral en forma de cápsulas blandas de gelatina rellenas de la disolución en aceite de sésamo; en 1982 el calcitriol (1, 25-dihidroxi-colecalciferol) se lanzó en cápsulas blandas de gelatina llenas de la disolución en TCM; en 1989, se dispuso de una nueva formulación del colecalciferol en forma de disolución para beber en una mezcla compleja de glicéridos polioxietilenados, propilenglicol, glicerol, Cremophor EL y tampón fosfato; en el mismo año se comercializó también una nueva formulación de ergocalciferol en una mezcla compleja de glicéridos polioxietilenados y glicosilados; en 2000 se introdujo una nueva disolución simple de colecalciferol en aceite de oliva en forma de disolución para beber; los dos últimos compuestos innovadores de Vitamina D que se han autorizado para uso farmacéutico oral, el doxercalciferol en 1999 y el paricalcitol en 2005, se formulan en forma de disolución en TCM en cápsulas blandas de gelatina; finalmente, el elocalcitol ha alcanzado recientemente la fase IIb de los ensayos clínicos en cápsulas blandas de gelatina que contienen TCM (documento US7.332.482) .

La absorción del colecalciferol se ha comparado mediante su administración a voluntarios humanos en disolución en cápsulas blandas de gelatina idénticas conteniendo ya sea aceite de cacahuete o TCM (Mygliol 812®) : en ayunas, la biodisponibilidad del colecalciferol fue alrededor del doble para las cápsulas de aceite de cacahuete que para las de TCM (Holumberg y col., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015) . Cuando se suministraron con una comida estándar no se observó ninguna diferencia.

Se estudió en ratas la biodisponibilidad del seocalcitol, un derivado de colecalciferol, en forma de disolución en propilenglicol como formulación de referencia, o en dos tipos de lípidos: TCM o triglicéridos de cadena larga (TCL) (Grove y col., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838) . Se demostró un aumento de dos veces en la biodisponibilidad del seocalcitol en ambas formulaciones lipídicas respecto a la disolución de referencia en propilenglicol; no se observó diferencia entre las formulaciones basadas en TCL y TCM.

Se ha revisado la optimización de la administración oral de los compuestos lipofílicos (Porter y col., Nature Rev. Drug Discover y , 2007, 6, 231-248) . Se enumeraron las diferencias entre TCM y TCL para los diferentes mecanismos involucrados en la eficacia de la biodisponibilidad de los fármacos lipofílicos tales como la solubilización del fármaco, la reducción de la motilidad gastrointestinal, el transporte linfático en contraposición al portal hepático, la secreción de sales biliares y de fosfolípidos endógenos o la dinámica de la fase líquida cristalina lamelar en contraposición a la cúbica durante la digestión de las gotas de lípidos a vesículas, micelas mixtas y micelas simples.

La complejidad de la absorción de fármacos lipídicos ha llevado a veces a formulaciones complejas que incorporan varios componentes que juegan varios papeles diferentes como el de disolvente, tensioactivo, codisolvente, co-tensioactivo y semejantes. Semejante sistema complejo se ha probado con seocalcitol sin observar ninguna mejoría en la biodisponibilidad comparada con disoluciones simples en TCM o TCL (Grove y col., 2006, Eur.

J. Pharma. Sci., 28, 233-242) .

En resumen, “la elección de componentes de formulación específicos para proporcionar propiedades farmacéuticas y biofarmacéuticas óptimas es específico del fármaco y dependerá de la dosis del fármaco y las propiedades físico-químicas del compuesto en cuestión” (Porter y col., ibídem 2007, pág. 239, recuadro 3) .

Por otro lado, estos llamados efectos no calcémicos de la Vitamina D llevan a considerar el posible uso de los derivados de la vitamina D para diversas aplicaciones terapéuticas como trastornos del sistema inmune, secreción hormonal, diferenciación celular o proliferación celular. En particular, tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por un aumento de la proliferación celular como la psoriasis y/o el cáncer. En particular, se sabe que 1, 25 (OH) 2-vitamina D3, el metabolito activo de la vitamina D3 llamado calcitriol, tiene la capacidad de inhibir la proliferación de muchas líneas celulares cancerígenas de diversos orígenes in vitro y de ralentizar la progresión de diversos xenoinjertos tumorales in vivo.

Se ha informado de un gran número de análogos del calcitriol que muestran una clara disociación entre efectos antiproliferativos y calcémicos. En particular, el documento EP 0 707 566 B1 da a conocer varios análogos del calcitriol tales como los análogos 14-epi. Entre estos análogos 14-ep del calcitriol está el inecalcitol de fórmula:

Inecalcitol es el nombre internacional no patentado del 19-nor-9, 10-seco-14ºº-colesta-5 (Z) , 7 (E) -dien-23ino-1ºº ºººº5-triol-23-ina (C28H40O3) .

El inecalcitol es un derivado sintético del calcitriol, el metabolito activo natural de la Vitamina D3 . Eelen y col. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) y Verlinden y col. (Journal of Bone and Mineral Research, volumen 16 (4) , 625-638, 2001) mostraron los efectos antiproliferativos aumentados y los efectos calcémicos marcadamente inferiores del inecalcitol en comparación con el calcitriol.

El inecalcitol es un análogo original de la vitamina D diferente de otros derivados de la vitamina D por la conformación cis de su unión entre los anillos C y D de la molécula, en vez de la configuración trans de los compuestos de vitamina D naturales (Verlinden y col., 2000, Cancer Res., 60. 2673-2679) . Esta modificación, también llamada 14-epimerización, fue descrita por primera vez por Maynard y col. (1994, J. Med. Chem., 37, 23872393) en la serie de la vitamina D, y sólo en muy raras ocasiones se ha aplicado a la síntesis de nuevos análogos 14-epi de la vitamina D (documento WO 2004 080922 y documentos citados en la patente; documento US 5, 936, 105; documento WO95/01960 y documentos citados en la patente; Sawada y col., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada y col. , 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka y col., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada y col.; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., doi; 10.1016/jsbmb.2010.02.035) . El inecalcitol es el derivado 14-epi de la vitamina D más avanzado en términos de desarrollo clínico: se ha probado en voluntarios sanos y en pacientes humanos mediante administración oral en la formulación clásica en forma de disolución en TCM en cápsulas blandas de gelatina análogamente a elocalcitol, paricalcitol, doxercalciferol, calcitriol y la primera formulación del colecalciferol.

Una característica básica del perfil del inecalcitol es su reducida actividad calcémica, especialmente en monos y seres humanos, permitiendo la administración oral de dosis muy altas. En seres humanos, la dosis máxima tolerada (DMT) es 4mg por día, mucho más alta que... [Seguir leyendo]

1. Una formulación oral en la que dicha formulación es una cápsula blanda de gelatina que comprende:

- inecalcitol,

- al menos un triglicérido de cadena larga (TCL) seleccionado entre el aceite de oliva, el aceite de girasol y sus mezclas, y

- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales.

2. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1, donde la concentración (en peso) de TCL está comprendida entre 1% y csp.

3. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración de inecalcitol está comprendida entre el 0, 001 y el 50% (en peso) .

4. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una dosis unitaria.

5. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, conteniendo de 0, 5 a 20 mg de inecalcitol.

6. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada por un perfil de absorción mejorado respecto a la formulación del inecalcitol en triglicéridos de cadena media (TCM) .

7. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una cápsula blanda de gelatina que contiene una disolución o emulsión de un ingrediente farmacéuticamente activo en TCL solo o mezclado con otros excipientes, emulsionantes o antioxidantes, y semejantes.

8. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la prevención y/o tratamiento del raquitismo, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple o diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia prostática benigna, cualquier tipo de cáncer o cualquier enfermedad asociada con la vitamina D.

9. La formulación oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la mejora de la absorción del inecalcitol respecto a la formulación en triglicéridos de cadena larga.