Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido.

Formulación de fármaco oral para reducir el potencial de adicción,

comprendiendo la formulación:

una sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco narcótico, teniendo el fármaco narcótico una estructura químicaque comprende al menos una amina protonada cargada positivamente; y

un agente alcalinizante para reducir la solubilidad del fármaco narcótico en una disolución no ácida, seleccionándoseel agente alcalinizante de meglumina, monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina;

en la que el fármaco narcótico es preferiblemente un opioide, más preferiblemente oxicodona, morfina,hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, codeína o metadona, y lo más preferiblemente metadona.

Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido Campo de la invención La presente solicitud se refiere en general a formulaciones de fármaco novedosas. En una realización representativa, la presente solicitud se refiere a nuevas formulaciones de una sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco narcótico, tal como de metadona (6- (dimetilamino) -4, 4-difenilheptan-3-ona, un opioide sintético) que tiene un potencial de adicción disminuido. La solicitud incluye además un método para obtener esta formulación.

Antecedentes de la invención Se sabe que los toxicómanos y/o drogadictos toman una forma farmacéutica que contiene un analgésico opioide, tal como oxicodona, morfina o metadona, y lo aplastan, cortan, muelen, mastican o disuelven en agua o en alcohol, y o bien lo calientan o bien lo enfrían con el fin de extraer posteriormente el componente opioide de la mezcla.

El extracto, que tiene una cantidad significativa o incluso una cantidad completa del fármaco, se hace disponible para su absorción inmediata mediante 1) inyección, 2) inhalación o 3) consumo oral.

Se conoce en la técnica el uso de agentes de aumento de la viscosidad o gelificantes (por ejemplo poli (alcohol vinílico) , HPMC, poli (óxido de etileno) , etc.) para evitar la extracción de opioides de preparaciones farmacéuticas de dosificación sólidas. Además, se han usado agentes irritantes del tejido nasal, tales como laurilsulfato de sodio para impedir la extracción de principios activos. Alternativamente, también se han evaluado agentes eméticos (tales como sulfato de zinc) así como formulaciones farmacéuticas que contienen un agonista de opioide, antagonista de opioide o un agente de sabor amargo (un compuesto químico amargo usado como agente de aversión) (Kumar et al., 2007, Palermo et al., 2001, Kaiko et al., 2001, Oshlack et al., 2003) para disminuir la capacidad de extracción de fármacos tales como metadona.

La solicitud de patente estadounidense 2006/0104909 (Vaghefi et al.) proporciona ejemplos de composiciones farmacéuticas de liberación controlada, resistentes a la adicción, en las que se humedece una cantidad eficaz de un principio activo con un material de recubrimiento o se distribuye por toda una matriz que es insoluble en agua y que no resulta afectada a un pH inferior a aproximadamente 6. Se conocen ejemplos de polímeros gelificantes o agentes de aumento de la viscosidad para evitar la filtración: véase, por ejemplo, la solicitud de patente estadounidense n.º 2007/0264327 (Acura Pharmaceuticals) . De manera importante, estos ejemplos se usan para productos farmacéuticos de liberación sostenida, controlada o lenta, en los que el principio farmacéutico activo se libera lentamente de la composición a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (es decir, 8-24 horas) .

Los documentos US-A-3.885.027 y US-A-3.980.766 enseñan composiciones sólidas que comprenden una cantidad eficaz de un agente terapéutico que contiene amina para el tratamiento de terapia de mantenimiento de la adicción a fármacos narcóticos, tales como metadona o sus sales ácidas; y un agente alcalinizante sólido que puede ingerirse como agente de precipitación. Como agentes alcalinizantes se enseñan carbonatos, bicarbonatos, fosfatos y fosfatos ácidos solubles de metales alcalinos y metales alcalinotérreos.

Sigue habiendo la necesidad de nuevas formulaciones que dificulten, si no imposibiliten, que los individuos extraigan fármacos, tales como metadona, de productos farmacéuticos con el fin de reducir el potencial para la adicción a fármacos. En particular, se necesitan nuevas formulaciones que puedan usarse con productos farmacéuticos de liberación inmediata. De interés significativo son las formulaciones que contienen metadona.

Las nuevas formulaciones, aunque tengan propiedades resistentes a la adicción, deben permitir que el principio farmacéutico activo sea soluble en el tracto gastrointestinal y que tengan una actividad farmacológica deseada. En el caso de los opiodes, la actividad farmacológica debería ser un efecto analgésico.

Sumario de la invención Según un aspecto de la presente solicitud, se proporciona una formulación farmacéutica oral que dificulta la extracción de un principio activo, en particular en disolventes acuosos y alcohólicos, y por tanto evita o al menos reduce significativamente el potencial de adicción, mientras permite que la formulación farmacéutica libere el principio farmacéutico activo en el tracto gastrointestinal tras su ingestión para permitir el efecto farmacológico deseado. La formulación incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco narcótico, en la que el fármaco narcótico tiene una estructura química que incluye una o más amina (s) protonada (s) cargada (s) positivamente y un agente alcalinizante para reducir la solubilidad del fármaco narcótico en una disolución no ácida, seleccionándose dicho agente alcalinizante de meglumina, monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Descripción detallada La presente solicitud describe formulaciones que son adecuadas para muchos principios farmacéuticos activos, pero es más relevante para fármacos narcóticos, incluyendo pero sin limitarse a los opioides oxicodona, morfina, hidromorfona, hidrocodona y metadona, entre otros. Una propiedad fisicoquímica requerida por el principio farmacéutico activo para permitir que la presente invención confiera capacidad de extracción disminuida del fármaco es la necesidad de que el agente farmacéutico sea un fármaco ácido con una estructura química que contenga al menos un grupo amina protonado cargado positivamente.

Los agentes alcalinizantes o basificantes (por ejemplo meglumina) reducen o restringen la solubilidad en agua de la molécula ácida o de amina. La solubilidad de un compuesto orgánico en disoluciones acuosas puede alterarse mediante la adición de sales inorgánicas debido a un fenómeno denominado efecto de precipitación con sales. Los agentes alcalinizantes pueden añadirse a compuestos que tienen aminas protonadas cargadas positivamente para convertirlas en bases libres no cargadas que son menos solubles en agua que las aminas protonadas cargadas positivamente. La meglumina es fuertemente alcalina y se usa en formulaciones farmacéuticas como agente de ajuste del pH.

Los agentes alcalinizantes que pueden usarse en las formulaciones según la presente solicitud son meglumina, monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Las formas farmacéuticas orales (por ejemplo comprimidos, cápsulas o comprimidos oblongos) que combinan un opioide tal como metadona y un agente alcalinizante tal como meglumina se fabrican mediante mezclado en seco y compresión directa, en consonancia con prácticas conocidas en la técnica aplicable. Las formulaciones de fármaco según la presente solicitud pueden fabricarse a través de mezclado en seco, a través de granulación acuosa o a través de granulación en seco. La formulación puede estar en forma de una cápsula, comprimido oblongo, píldora o un comprimido fabricado por compresión. La formulación puede comprimirse o encapsularse.

Particularmente, en un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar la formulación de fármaco de la invención tal como se definió anteriormente, procedimiento que incluye una etapa de a) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de mezclado en seco;

b) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de granulación acuosa; o

c) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de granulación en seco;

en la que la formulación preferiblemente se comprime o encapsula.

Más adelante se proporcionan ejemplos de formulaciones farmacéuticas que contienen una combinación de meglumina. También se prevén otras combinaciones.

La solubilidad del clorhidrato de metadona en agua puede obtenerse mediante la adición de un agente alcalinizante. La tabla 1, mostrada a continuación, muestra la reducción en la solubilidad de clorhidrato de metadona con diversos agentes alcalinizantes en diferentes razones molares. La reducción en porcentaje en la solubilidad se expresa en comparación con la solubilidad del clorhidrato de metadona sin un agente alcalinizante.

Tabla 1: Efecto del agente alcalinizante sobre la reducción en la solubilidad del clorhidrato de metadona en agua

Agente alcalinizante Razón molar de metadona / agente alcalinizante (mol/mol) Reducción de la solubilidad en agua (%)

0, 3 >90

Meglumina 0, 6 >80

1, 2 >70

1, 5 >60

NaHCO3 0, 012 >90

(Ejemplo de ref.) 0, 2 >30

Na2SO4 (Ejemplo de ref.)... [Seguir leyendo]

1. Formulación de fármaco oral para reducir el potencial de adicción, comprendiendo la formulación:

una sal farmacéuticamente aceptable de un fármaco narcótico, teniendo el fármaco narcótico una estructura química que comprende al menos una amina protonada cargada positivamente; y

un agente alcalinizante para reducir la solubilidad del fármaco narcótico en una disolución no ácida, seleccionándose el agente alcalinizante de meglumina, monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina;

en la que el fármaco narcótico es preferiblemente un opioide, más preferiblemente oxicodona, morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, codeína o metadona, y lo más preferiblemente metadona.

2. Formulación de fármaco según la reivindicación 1, en la que el agente alcalinizante es meglumina.

3. Formulación de fármaco según la reivindicación 2, en la que la meglumina está presente en una razón molar inferior a 1, 5 mol de la amina protonada cargada positivamente / mol de meglumina.

4. Formulación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además uno o más de los siguientes: un diluyente y disgregante de comprimido compresible, una carga de comprimido compresible, un lubricante de comprimido y un colorante.

5. Formulación de fármaco según la reivindicación 4, en la que el clorhidrato de metadona está presente en una cantidad de entre 1-30% en peso, la meglumina está presente en una cantidad de entre 0, 5-30% en peso, el diluyente y disgregante de comprimido compresible están presentes en una cantidad de entr.

2. 80% en peso, la carga de comprimido compresible está presente en una cantidad de entr.

2. 80% en peso y el lubricante de comprimido está presente en una cantidad de entre 0, 1-5% en peso.

6. Formulación de fármaco según la reivindicación 5, en la que clorhidrato de metadona está presente en una cantidad de entre 1-5% en peso y la meglumina está presente en una cantidad de entre 0, 5-10% en peso.

7. Formulación de fármaco según la reivindicación 5 ó 6, que incluye además el 0, 01-5% en peso de un colorante.

8. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, estando la formulación en la forma de una cápsula, comprimido oblongo, píldora o un comprimido fabricado por compresión.

9. Procedimiento para fabricar una formulación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, incluyendo el procedimiento una etapa de: a) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de mezclado en seco; b) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de granulación acuosa; o

c) combinar los constituyentes de la formulación de fármaco a través de granulación en seco; en la que la formulación preferiblemente se comprime o encapsula.