Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol.

Una composición bicapa para la entrega de tramadol y acetaminofeno,

la composición bicapa que comprende:

a. una primera capa que define una porción de liberación rápida de la composición y que comprende acetaminofeno; y

b. una segunda capa que define una porción de liberación sostenida de la composición y que comprende acetaminofeno, 100% de la tramadol de la composición bicapa, y almidón reticulado de alto en amilosa,

en donde, cuando se prueba en un aparato U.S.P. tipo III a 20 dips por minuto a 37 °C en una solución de 250 mL de fosfato potásico monobásico pH 6,8 durante una hora, después de lo cual se retira la solución y reemplaza con 250 mL de fosfato potásico monobásico pH 6,8 nuevo durante once horas, el acetaminofeno y tramadol se liberan con la siguiente cinética**Tabla**

;o

la composición bicapa comprende:

a. una primera capa que define una porción de liberación rápida de la composición y que comprende de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% p/p de acetaminofeno, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/p de almidón, de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% w / celulosa microcristalina w, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% p/p croscarmelosa de sodio, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% p/p estearil fumarato de sodio, y de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% p/p de dióxido de silicio coloidal; y

b. una segunda capa adyacente a la primera capa y que define una porción de liberación sostenida de la composición y que comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% p/p acetaminofeno, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/p de tramadol, de aproximadamente 5% a aproximadamente el 25% p/p de almidón reticulado con alto contenido en amilosa, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% p/p de almidón, de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% p/p de celulosa microcristalina, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/p hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% p/p de copovidona, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% p/p de estearil fumarato de sodio, y de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% p/p de dióxido de silicona coloidal,

en donde la segunda capa comprende 100% de la tramadol de la composición bicapa.

Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol

Referencia a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de y prioridad para la solicitud de patente de Estados Unidos núm. de serie 60/980, 203, presentada el16 de octubre de 2007.

Campo de la invención La invención se refiere generalmente a composiciones que contienen tramadol y acetaminofeno, y más particularmente a una composición bicapa para la liberación controlada de tramadol yacetaminofeno.

Antecedentes El acetaminofeno y tramadol son analgésicos comúnmente usados, y se han empleado solos o en combinación durante una serie de años. Una composición de tableta de liberación inmediata que comprende tramadol y acetaminofeno, y su uso, se describieron, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 5.336.691, que se concedió nuevamente como patente de Estados Unidos núm. RE39, 221 . Las composiciones de liberación inmediata han estado comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Ultracet®, que se administran usualmente en adultos cada cuatro a seis horas. Ultracet® se ha usado con éxito en el manejo del dolor agudo durante muchos años.

Sin embargo, existe un deseo de producir formulaciones de liberación sostenida que contienen tanto tramadol como acetaminofeno para facilitar un mejor manejo del dolor y la conveniencia y calidad de vida del paciente. Se contempla que los productos de liberación sostenida proporcionarán una conveniencia mejorada al paciente, ya que no requerirán recordarse de tomar, y el después de tomar, ya que muchas dosis se repiten en un período de doce horas. Esto cuenta con el beneficio adicional de evitar el dolor a través de la ruptura que puede ocurrir si se olvida o se toma a deshora una dosis repetida de un producto de liberación inmediata. Además, se cree que los productos de liberación sostenida mejorarán la calidad de vida ya que generalmente reducen las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas, proporcionando potencialmente analgesia más consistente.

Generalmente, debido a que el acetaminofeno es un fármaco de baja potencia que requiere administrarse grandes dosis para producir analgesia eficaz y prolongada y porque las regiones distales del tracto gastrointestinal, tales como el colon tienen un área superficial pequeña para la absorción en comparación con el intestino delgado proximal, se cree que es dificil administrar acetaminofeno en una dosis única que alcance concentraciones suficientemente altas en el plasma para alcanzar la analgesia sostenida durante más de ocho horas. Un número de formulaciones de liberación sostenida para la entrega de una combinación de acetaminofeno y tramadol se describieron, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 7.374.781 y publicación de patente de Estados Unidos núm.US2003f0092724 A1. Ninguna de las formulaciones de liberación sostenida que contienen tramadol ni acetaminofeno, sin embargo, se han aprobado hasta la fecha en los Estados Unidos o Europa.

Como resultado, existe aún una necesidad de composiciones que permitan la entrega de acetaminofeno y tramadol durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, al menos aproximadamente doce horas, para facilitar el manejo del dolor durante ese periodo de tiempo.

Resumen de la invención La invención proporciona una composición bicapa para la entrega de tramadol y acelaminofeno durante al menos doce horas después de la administración. La administración de una composición de este tipo proporciona un rápido inicio de la analgesia, por ejemplo, en una media hora a aproximadamente una hora después de la administración, y una duración de la analgesia de al menos aproximadamente doce horas después de la administración. Se contempla que las composiciones liberan el acetaminofeno y tramadol tal que ambos ingredientes activos son capaces de actuar sinérgicamente entre si para proporcionar in vivo alivio del dolor durante un periodo de tiempo de doce horas.

En un aspecto, la invención proporciona una composición bicapa para la liberación de acelaminofeno y tramadol. La composición bicapa comprende una primera capa que define una porción de liberación rápida que comprende el acetaminofeno. La composición bicapa también comprende una segunda capa adyacente a la primera capa que define una porción de liberación sostenida que comprende acetaminofeno y tramadol como ingredientes activos, y almidón reticulado con alto contenido en amilosa como un excipiente de liberación controlado. Las composiciones tienen cinética de liberación in vitro tal que, cuando se prueba en un aparato U.S.P. Tipo 111 a 20 dips por minuto a 37 oC en una solución de 250 mL de fosfato potásico monobásico pH 6, 8 durante una hora, después de lo cual se retira la solución y reemplaza con 250 mL de fosfato potásico monobásico pH 6, 8 nuevo durante once horas, el acetaminofeno y tramadol se liberan con la cinética que se expone en la TABLA 1.

TABLA 1

Tiempo (horas) % liberación de acetaminofeno (en peso) % de liberación de tramadol (en peso)

1 30-60 <35

4 60-90 45-65

8 80-90 <90

12 .90 .90

En una modalidad, la primera capa comprende de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% p/p de acetaminofeno, mientras que la segunda capa comprende, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% p/p de acetaminofeno y de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/p de tramadol.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición bicapa para la entrega de tramadol y acetaminofeno. La composición bicapa comprende una primera capa que define una porción de liberación rápida de la composición que comprende acetaminofeno. La composición bicapa comprende una segunda capa que define una porción de liberación sostenida de la composición que comprende acetaminofeno, tramadol, y almidón reticulado con alto contenido en amilosa. La composición bicapa, cuando se administra a un mamifero (por ejemplo, un humano) , libera el

acetaminofeno y el tramadol de manera que la relación en peso de acetaminofeno: tramadol en el plasma del mamifero es de al menos 6:1 durante al menos 12 horas después de la administración inicial al mamifero.

Las composiciones bicapa de la invención, cuando se administra a un mamifero, por ejemplo, un humano, como una dosis única de bolo puede producir analgesia dentro de aproximadamente una media hora a aproximadamente una hora después de la ingestión que dura por lo menos doce horas después de la ingestión. Como consecuencia, las composiciones de la invención se pueden usar para proporcionar tanto el alivio analgésico rápido y sostenido a un paciente que lo necesita.

Breve descripción de las figuras

La invención se ilustra pero no está limitada por los dibujos adjuntos, en los cuales FIGURA 1 es una representación esquemática de una composición bicapa ilustrativa de la invención; FIGURA 2 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución in vitro de una composición bicapa intacta ilustrativa

(composición 1 del Ejemplo 1) que muestra la liberación del acetaminofeno (. ) o tramadol (fi) durante un periodo de 12 horas usando un aparato U.S.P. tipo 111; FIGURA 3 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución in vitro de una composición bicapa intacta ilustrativa (composición 2 del Ejemplo 1) que muestra la liberación de acelaminofeno (. ) o tramadol (fi) durante un período de 12 horas usando un aparato U.S.P. tipo 111;

FIGURA 4 es un gráfico que muestra la relación del acetaminofeno con eltramadolliberado de la composición 1 del Ejemplo 1 (-fi-) o la composición 2 del Ejemplo 2 (-. -) como una función de tiempo en un un aparato U.S.P. tipo 111. La linea de trazos ilustra la relación del acetaminofeno con el tramadol (aproximadamente de 5, 7:1 basado en los estudios preclinicos) , por encima de la cual, los efectos de los ingredientes activos se creen que sean sinérgicos y, por debajo de la cual , los efectos de los ingredientes activos se creen que sean 50 aditivos. FIGURAS 5A-5C son gráficos que ilustran in vivo las concentraciones plasmáticas medias (+ desviación estándar) de tramadol (FIGURA 5A) , O-desmetiltramadol (M1) (FIGURA 5B) , Y acetaminofeno (APAP) (FIGURA 5e) después de una dosis única, de dos tabletas de composición 1 (cada tableta contiene 75 mg de tramadol y 650 mg de acetaminofeno) en condiciones de ayuno;

FIGURAS 6A-6C son gráfiCOS que ilustran i/1 vivo las concentraciones plasmáticas medias (t desviación estándar) de tramadol (FIGURA 6A) , O-desmetiltramadol (M1) (FIGURA 6B) , Y acetaminofeno (APAP) (FIGURA 6C) después de (i) una dosis única, de dos tabletas de composición 1 (cada tableta contiene 75 tramadol mg y 650 mg de acetaminofeno) en condiciones de ayuno... [Seguir leyendo]

1. Una composición bicapa para la entrega de tramadol y acetaminofeno, la composición bicapa que comprende:

5 a. una primera capa que define una porción de liberación rápida de la composición y que comprende

acetaminofeno; y

b. una segunda capa que defi ne una porCión de liberación sostenida de la composición y que comprende

acetaminofeno, 100% de la tramadal de la composición bicapa, y almidón reticulado de alto en amilosa,

10

en donde, cuando se prueba en un aparato U.S.P. tipo 111 a 20 dips por minuto a 37 oC en una solución de 250

ml de fosfato potásico monobásico pH 6, 8 dura nte una hora, después de lo cual se retira la solución y

reemplaza con 250 ml de fosfato potásico monobásico pH 6, 8 nuevo durante once horas, el acetaminofeno y

tramadol se liberan con la siguiente cinética

15

Tiempo (horas) % de liberación de Acetaminofeno (en peso) % de liberación de Tramadol (en peso)

1 30-60 <35

4 60-90 45-65

8 80-90 <90

12 <90 >90

;0

la composición bicapa comprende:

a. una primera capa que define una porción de liberación rápida de la composición y que comprende de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% pfp de acetaminofeno, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% pfp de almidón, de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% w I celulosa microcristalina w, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% pfp croscarmelosa de sodio, de aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 2% pfp estearil fumarato de sodio, y de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 1% p/p de dióxido de silicio coloidal; y

b. una segunda capa adyacente a la primera capa y que define una porción de liberación sostenida de la composición y que comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% plp acetaminofeno, de 40 aproximadamente 5% a aproximadamente 15% pfp de tramadol, de aproximadamente 5% a aproxim<Jd<Jmente el 25% plp de <Jlmidón reticulado con alto contenido en amilo~, de <Jproxim<Jd<Jmente 5% a aproximadamente 10% plp de almidón, de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% plp de celulosa microcristalina, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% plp hidroxipropilmetilcelulosa, de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% pfp de copovidona, de aproximadamente 0, 5% a 45 aproximadamente 2% pfp de estearil fumarato de sodio, y de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 1% pfp de dióxido de silicona coloidal,

en donde la segunda capa comprende 100% de la tramadol de la composición bicapa.

2. la composición de la reivindicación 1 en donde una única administración en bolo de la composición bicapa logra (i) una concentración plasmática eficaz de acetaminofeno dentro de aproximadamente media hora después de la administración inicial y duradera al menos aproximadamente doce horas después de la administración inicial, y (ii) una concentración plasmática eficaz de tramadol durante al menos aproximadamente doce horas después de la administración inicial.

3. la composición de la reivindicación 1 o 2, en donde la segunda capa comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

4. la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde la primera capa comprende uno o más de

un agente de granulación, una carga, un desintegrante, un lubricante, y un deslizante, ylo la segunda capa 60 comprende uno o más de un agente de granulación, una carga, un aglutinante, un lubricante, y un deslizante.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el agente de granulación se selecciona del grupo que consiste de copovidona y almidón.

6. La composición de la reivindicación 4 o S, en donde la carga se selecciona se selecciona del grupo que 5 consiste de lactosa, almidón pregelatinizado, dextrina, maltosa y celulosa microcristalina.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste de eslearalo de magnesio, eslearalo de calcio, ácido esteárico, eslearil fumaralo de sodio, y aceile vegetal halogenado.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde el deslizante se selecciona del grupo que consiste de talco y dióxido de silicio coloidal.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde el desintegrante se selecciona del grupo 15 que consiste de crospovidona, glicolato de almidón sódico, alginato de sodio y croscarmelosa de sodio.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde el aglutinante se selecciona del grupo que consiste de óxido de polietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, policarbófilo y copovidona.

. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la segunda capa comprende de aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 30% p/p de almidón reticulado con alto contenido de amilosa.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la primera capa comprende de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% pfp de acetaminofeno, y la segunda capa comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% p/p de acetaminofeno y de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% pfp de tramado!.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde una superficie accesible al solvente de la composición bicapa define una marca que permite que se fracture la composición a lo largo de la puntuación de la marca para producir dos subunidades.

14. La composición de la reivindicación 13, en donde al menos una de las subunidades tiene sustancialmente la misma cinética de liberación tanto para el acetaminofeno como el tramadol como la composición intacta de la que se deriva.

15. La composición de la reivindicación 14, en donde los perfiles de disolución de al menos una de las subunidades y la composición de la que se derivó tienen un factor de similitud de al menos 50%.

16. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso en proporcionar analgesia en un mamifero durante al menos doce horas.