Formulaciones de antagonistas de la IL-1.

Una formulación adecuada para liofilización, que contiene histidina 5-100 mM,

0,5-3,0% de PEG, 0,25-3% deglicina, arginina 5-50 mM, 0,5-30% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1 que comprendela secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6,5.

Formulaciones de antagonistas de la IL-1

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas que contienen agentes capaces de inhibir la interleucina-1 (IL-1) y a métodos para preparar y utilizar dichas formulaciones.

Exposición de la técnica relacionada Se han descrito antagonistas de la interleucina-1 (IL-1 ) capaces de bloquear o de inhibir la acción biológica de la IL

1. Se describe un ejemplo de antagonista de la IL-1, una trampa de IL-1, en la Publicación de Patente EE.UU. Nº 2003/0143697, publicada el 31 de Julio de 2003. Una trampa de IL-1 es una proteína de fusión específica para la IL1-que comprende dos componentes receptores de IL-1 y un componente de multimerización.

Se utiliza comúnmente la liofilización (desecación por congelación en condiciones controladas) para el almacenamiento a largo plazo de proteínas. La proteína liofilizada es substancialmente resistente a la degradación, a la agregación, a la oxidación y a otros procesos degenerativos mientras está en estado liofilizado (véase, por ejemplo, EE.UU. 6.436.897) .

Breve resumen de la invención Se proporcionan aquí formulaciones estables de un antagonista de la interleucina-1 (IL-1) . Las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen una trampa de IL-1 con un soporte farmacéuticamente aceptable. En realizaciones específicas, se proporcionan formulaciones líquidas y desecadas por congelación o liofilizadas.

En un primer ejemplo de aspecto, la invención muestra una formulación de preliofilización de un antagonista de la interleucina-1 (IL-1) , que incluye un antagonista de la proteína IL-1 capaz de unirse a la IL-1 y de inhibir su acción biológica, un tampón, un cosolvente orgánico o agente volumétrico y uno o más lioprotectores. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión capaz de unirse a la IL-1, el tampón es histidina, el cosolvente orgánico o agente volumétrico es PEG y el/los lioprotector (es) comprende (n) glicina, arginina y sacarosa. En una realización, la formulación preliofilizada de la invención no contiene conservante.

La formulación de preliofilización de la invención contiene histidina 5-100 mM, 0, 5-3, 0% de PEG, 0, 25-3, 0% de glicina, arginina 5-50 mM, 0, 5-30, 0% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la IL-1 que incluye la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6, 5. En una realización, la formulación de preliofilización puede además incluir citrato hasta 5 mM y/o 0, 003-0, 005% de polisorbato. El polisorbato presente puede ser, por ejemplo, polisorbato 20 ó 80.

En una realización más específica, la formulación de preliofilización de un antagonista de la IL-1 incluye histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1, 5% de PEG 3350, aproximadamente un 0, 5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1, 0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de trampa de IL-1, a un pH de aproximadamente 6, 5. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión atrapadora de la IL-1 como se muestra en la SEC ID Nº 10.

En una realización preferida, la formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 consiste esencialmente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1, 5% de PEG 3350, aproximadamente un 0, 5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1, 0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de la proteína de fusión para la IL-1 que tiene la secuencia de la SEC ID Nº 10, a un pH de aproximadamente 6, 5. Puede haber presencia de citrato (inferior o igual a aproximadamente 0, 15 mM) y de polisorbato (inferior o igual a aproximadamente un 0, 005%) .

En un segundo aspecto, la invención muestra una formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 que consiste esencialmente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1, 5% de PEG 3350, aproximadamente un 0, 5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1, 0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de la proteína de fusión para la IL-1 que tiene la secuencia de la SEC ID Nº 10, a un pH de aproximadamente 6, 5, donde la formulación de preliofilización no contiene un conservante, un tampón fosfato, cantidades más que traza de NaCl y/o más de un 1, 5% de sacarosa. Puede haber presencia de citrato en cantidades inferiores a aproximadamente 0, 15 mM y también puede haber presencia de hasta aproximadamente un

0, 005-0, 01% de polisorbato 20.

En un tercer aspecto, la invención muestra un método de producción de una formulación liofilizada de un antagonista de la IL-1, que consiste en someter la formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 de la invención a liofilización para generar una formulación liofilizada de antagonista de la IL-1. Se puede liofilizar la formulación liofilizada por cualquier método conocido en la técnica para liofilizar un líquido.

En un cuarto aspecto relacionado, la invención muestra un método de producción de una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la IL-1, consistente en reconstituir la formulación liofilizada de la invención para obtener una formulación reconstituida. En una realización, la formulación reconstituida tiene el doble de concentración que la formulación preliofilizada; v.g., el método de la invención consiste en: (a) producir una formulación de preliofilización de un antagonista de la IL-1 consistente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1, 5% de PEG 3350, aproximadamente un 0, 5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1, 0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1, a un pH de aproximadamente 6, 5; (b) someter la formulación preliofilizada de la etapa (a) a liofilización; y (c) reconstituir la formulación liofilizada de la etapa (b) para obtener una composición consistente en histidina aproximadamente 40 mM, aproximadamente un 3% de PEG 3350, aproximadamente un 1% de glicina, arginina aproximadamente 50 mM, aproximadamente un 2, 0% de sacarosa y aproximadamente 80 mg/ml del antagonista de la proteína IL-1, donde la formulación reconstituida puede además contener citrato aproximadamente 0, 2 mM y/o aproximadamente un 0, 008% de polisorbato 20. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión atrapadora de IL-1 como se muestra en la SEC ID Nº 10. En realizaciones independientes, la formulación reconstituida tiene 3 veces la concentración de la formulación preliofilizada; v.g., se reconstituye una formulación de preliofilización de 20 mg de proteína antagonista de la IL-1/ml para obtener una formulación final de 60 mg de proteína antagonista de la IL-1/ml. En general, se reconstituye la formulación liofilizada con agua estéril adecuada para inyección. En una realización, el líquido de reconstitución puede ser agua bacteriostática.

En realizaciones específicas del método de producción de una formulación liofilizada reconstituida, una solución de preliofilización está presente en un vial como una solución de 40 mg de proteína antagonista de la IL-1 por ml de la formulación de preliofilización, que se liofiliza y reconstituye para obtener una solución de 80 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 20 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 40 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 25 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 50 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 12.5 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 25 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 12.5 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 50 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 25 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 75 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 40 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 120 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 40 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 20 mg/ml. Preferiblemente, la formulación liofilizada reconstituida no contiene conservantes. En otra realización, la formulación reconstituida incluye hasta un 30% de sacarosa y uno o más conservantes.

Otros objetos y ventajas resultarán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada que se da a continuación.

Descripción detallada de la invención La presente invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden... [Seguir leyendo]

1. Una formulación adecuada para liofilización, que contiene histidina 5-100 mM, 0, 5-3, 0% de PEG, 0, 25-3% de glicina, arginina 5-50 mM, 0, 5-30% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1 que comprende 5 la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6, 5.

2. La formulación de la reivindicación 1, que contiene histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1, 5% de PEG 3350, aproximadamente un 0, 5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1, 0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de antagonista de la IL-1.

3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que no contiene tampón fosfato, ni más de aproximadamente un 1, 5% de sacarosa, ni más de aproximadamente 0, 15 mM de citrato, ni más de aproximadamente un 0, 005% de polisorbato 20.

4. Una formulación liofilizada obtenible por liofilización de una formulación preliofilizada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un método de producción de una formulación liofilizada de un antagonista de la IL-1, consistente en liofilizar una formulación preliofilizada de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para generar una formulación de 20 antagonista de la IL-1 liofilizada.

6. Un método de producción de una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la IL-1, consistente en reconstituir una formulación liofilizada de la reivindicación 4 o una formulación liofilizada obtenida mediante el método de la reivindicación 5 para obtener una formulación reconstituida.

7. El método de la reivindicación 6, donde la formulación reconstituida contiene aproximadament.

2. 120 mg/ml del antagonista de la IL-1.

8. El método de la reivindicación 6, donde la formulación reconstituida tiene dos o tres veces la concentración de la 30 formulación preliofilizada.

9. Una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la proteína IL-1 que comprende la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, cuya formulación contiene histidina aproximadamente 40 mM, aproximadamente un 3% de PEG 3350, aproximadamente un 1% de glicina, arginina aproximadamente 50 mM,

aproximadamente un 2, 0% de sacarosa y aproximadamente 80 mg/ml de dicho antagonista de la proteína IL-1, donde el pH es de aproximadamente 6, 5.