Formulaciones de análogos 14-EPI de la vitamina D.

Formulación oral, en la que dicha formulación es una formulación seca que comprende:

- inecalcitol,

- carboximetilcelulosa (CMC) y

- uno o más excipiente(s) opcional(es) farmacéuticamente aceptable(s).

Formulaciones de análogos 14-epi de la vitamina D

La presente invención se refiere a formulaciones mejoradas de análogos 14-epi de la vitamina D.

La vitamina D pertenece, junto con las vitaminas A, E y K, al grupo de las vitaminas liposolubles. Las dos formas naturales principales de la vitamina D, la vitamina D2 (denominada también ergocalciferol) y la vitamina D3 (denominada también colecalciferol) , son solubles en lípidos e insolubles en agua, al igual que todos sus derivados químicos.

La vitamina D, sus metabolitos y análogos ejercen potentes efectos sobre el metabolismo del calcio y del fosfato y, por lo tanto, se pueden usar para la prevención y el tratamiento de deficiencias de vitamina D, como raquitismo y otros trastornos de la homeóstasis mineral de huesos y plasma, tales como osteoporosis y osteomalacia. Además, también se han documentado receptores de la vitamina D y actividad de la vitamina D en numerosos otros tejidos y células, donde se sabe que están implicados también en la proliferación y diferenciación celulares. La vitamina D también afecta al sistema inmune, ya que los receptores de la vitamina D se expresan en varios glóbulos blancos, que incluyen monocitos, macrófagos y linfocitos T y B.

Existe una gran variedad de formulaciones farmacéuticas de compuestos de vitamina D como ingredientes farmacéuticos activos: el ergocalciferol se encuentra disponible desde 1940 en una solución en etanol para la administración oral o en aceite de maní para inyección; el colecalciferol se comercializa desde 1964 en forma de una solución en triglicéridos de cadena media (TCM) para las administraciones oral e inyectable; en 1974 se introdujo una formulación en gotas de calcifediol (25-hidroxi-colecalciferol) en solución en propilenglicol; en 1979 se aprobó el alfacalcidol (1-hidroxi-colecalciferol) para la administración oral en forma de cápsulas de gelatina blanda rellenas de una solución en aceite de sésamo; en 1982 se lanzó el calcitriol (1, 25-dihidroxi-colecalciferol) en cápsulas de gelatina blanda rellenas de una solución en TCM; en 1989 se puso a disposición una nueva formulación de colecalciferol en forma de solución bebible en una mezcla compleja de glicéridos polioxietilenados, propilenglicol, glicerol, Cremophor EL y tampón fosfato; en el mismo año también se comercializó una nueva formulación de ergocalciferol en una mezcla compleja de glicéridos polioxietilenados y glicosilados; en 2000 se introdujo una nueva solución simple de colecalciferol en forma de solución bebible en aceite de oliva; los últimos dos compuestos innovadores de la vitamina D que han sido aprobados para uso farmacéutico oral, el doxercalciferol en 1999 y el paricalcitol en 2005, están formulados en forma de solución en TCM en cápsulas de gelatina blanda; por último, se ha desarrollado recientemente el elocalcitol para ensayos clínicos de fase IIb en cápsulas de gelatina blanda que contienen TCM (documento US 7, 332, 482) .

Se ha comparado la absorción de colecalciferol cuando se administra a voluntarios humanos en solución en cápsulas de gelatina blanda idénticas que contienen aceite de maní o TCM (Miglyol 812®) : en ayunas, la biodisponibilidad del colecalciferol era aproximadamente dos veces mayor en el caso de las cápsulas de aceite de maní que en las cápsulas de TCM (Holumberg y col., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015) . Cuando se administraba con una comida convencional, no se observó ninguna diferencia.

La biodisponibilidad del seocalcitol, un derivado del colecalciferol, se estudió en ratas en una solución en propilenglicol como formulación de referencia o en dos tipos de lípidos: TCM o triglicéridos de cadena larga (TCL) (Grove y col., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838) . Se demostró que la biodisponibilidad de seocalcitol era dos veces mayor en ambas formulaciones lipídicas que en la solución de referencia en propilenglicol; no se observó ninguna diferencia entre las formulaciones basadas en TCL y TCM.

Se ha revisado la optimización de la administración oral de compuestos lipófilos en formulaciones basadas en lípidos (Porter y col., Nature Rev. Drug Discover y , 2007, 6, 231-248) . Se han enumerado las diferencias entre los TCM y los TCL en diferentes mecanismos implicados en la eficacia de la biodisponibilidad de fármacos lipófilos, como la solubilización del fármaco, la reducción de la motilidad gastrointestinal, el transporte linfático frente al portal hepático, la secreción de sales biliares y de fosfolípidos endógenos o la dinámica de las fases cristalinas líquidas lamelares frente a las cúbicas en el curso de la digestión de las gotas lipídicas en vesículas, micelas mixtas y micelas simples.

En ocasiones, la complejidad de la absorción de los fármacos lipídicos ha conducido a formulaciones complejas que incorporan varios componentes que desempeñan varios papeles diferentes, como el de disolvente, agente tensioactivo, codisolvente, co-agente tensioactivo y similares. Un sistema complejo de este tipo se ha ensayado con seocalcitol sin observar mejora alguna en la biodisponibilidad en comparación con soluciones simples en TCM o TCL (Grove y col., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242) .

Resumiendo, "la elección de los componentes específicos de una formulación para conferir

propiedades farmacéuticas y biofarmacéuticas óptimas es específica del fármaco y dependerá de la dosis del fármaco y de las propiedades fisicoquímicas del compuesto en cuestión" (Porter y col., ibid, 2007, página 239, cuadro 3) . Esto explica la diversidad de formulaciones orales existentes para la diversidad de compuestos de vitamina D, aunque las cápsulas de gelatina blanda parecen constituir la forma galénica más popular y los TCM, el excipiente más frecuente.

Por otra parte, estos denominados efectos no calcémicos de la vitamina D llevan a considerar el posible uso de los derivados de la vitamina D para diversas aplicaciones terapéuticas, tales como trastornos del sistema inmune, secreción de hormonas, diferenciación celular o proliferación celular. En particular, tales compuestos pueden resultar útiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por una mayor proliferación celular, como en la psoriasis y/o el

cáncer. En particular, se sabe que la 1, 25 (OH) 2-vitamina D3, el metabolito activo de la vitamina D3 denominado calcitriol, inhibe la proliferación de muchas líneas celulares cancerosas de diferentes orígenes in vitro y ralentiza la progresión de diferentes xenoinjertos tumorales in vivo.

Se ha informado de un gran número de análogos de calcitriol que muestran una clara disociación entre los efectos antiproliferativo y calcémico. En particular, el documento EP 0707566 B1 describe una serie de análogos de calcitriol, como los análogos 14-epi. Entre estos análogos 14-epi de calcitriol se encuentra el inecalcitol de fórmula:

Inecalcitol es la denominación común internacional para la 19-nor-9, 10-seco-141H-colesta-5 (Z) , 7 (E) -dien23-ino-1a, 31, 25-triol-23-ina (C26H40O3) .

El inecalcitol es un derivado sintético del calcitriol, el metabolito activo natural de la vitamina D3. Eelen y col. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) y Verlinden y col. (Journal of Bone and Mineral Research, volumen 30 16 (4) , 625-638, 2001) han demostrado el efecto antiproliferativo incrementado y el efecto calcémico marcadamente reducido del inecalcitol en comparación con el calcitriol.

El inecalcitol es un análogo original de la vitamina D que difiere de todos los demás derivados de la vitamina D en cuanto a que presenta la conformación cis del enlace entre los anillos C y D de la molécula en lugar 35 de la configuración trans de los compuestos de vitamina D naturales (Verlinden y col., 2000, Cancer Res., 60, 26732679) . Esta modificación, también denominada epimerización 14, fue descrita por primera vez por Maynard y col. (1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393) en la serie de la vitamina D y apenas se aplicó para sintetizar nuevos análogos 14-epi de la vitamina D (documento WO2004/080922 y documentos de patente relacionados; documento US 5, 936, 105; documento WO 95/01960 y documentos de patente relacionados; Sawada y col., 2009, Biorg. Med. 40 Chem., 19, 5397-5400; Sawada y col., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka y col., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569; Sawada y col., 2010, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., doi:10.1016/j.jsbmb.2010.02.035) . El inecalcitol es el derivado 14-epi de la vitamina D más avanzado en cuanto al desarrollo clínico: se ha ensayado tanto en voluntarios sanos como en pacientes humanos por administración oral en la formulación clásica de una solución en TCM en cápsulas de gelatina blanda, como elocalcitol,... [Seguir leyendo]

1. Formulación oral, en la que dicha formulación es una formulación seca que comprende:

- inecalcitol,

- carboximetilcelulosa (CMC) y

- uno o más excipiente (s) opcional (es) farmacéuticamente aceptable (s) .

2. Formulación oral según la reivindicación 1, que comprende entre 0, 1% y 50% (peso) de CMC.

3. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de inecalcitol se encuentra entre 0, 001 y 50% (peso) .

4. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en una dosis unitaria.

5. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de un comprimido, una píldora, un polvo, una cápsula dura, una pastilla, un trocisco, una gragea.

6. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un aglutinante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante, un deslizante, un antioxidante, un edulcorante o un agente saborizante.

7. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende entre 0, 5 y 20 mg de inecalcitol.

8. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por un perfil de absorción mejorado con respecto a la formulación de inecalcitol en triglicéridos de cadena media (TCM) .

9. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el uso en la prevención y/o el tratamiento de raquitismo, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple o diabetes de tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna de la próstata, cualquier tipo de cáncer o cualquier enfermedad asociada con la vitamina D.

10. Formulación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso para mejorar la absorción de inecalcitol con respecto a la formulación en triglicéridos de cadena media.