Formulación farmacéutica que comprende cetoprofeno y un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso.

Una formulación farmacéutica que comprende (i) cetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de unhidroxiácido graso,

(iii) al menos un compuesto orgánico sustituido con hidroxi seleccionado del grupo que consisteen al menos un alcohol, al menos un poliol y mezclas de los mismos, y (iv) agua.

Formulación farmacéutica que comprende cetoprofeno y un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso

Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende cetoprofeno.

Más en particular, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende cetoprofeno para aplicación tópica que tiene propiedades de biodisponibilidad y permeación mejoradas.

Antecedentes de la invención El cetoprofeno es un miembro del grupo de ácido arilpropiónico de fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") , con el nombre químico de ácido 2- (3-benzoilfenil) propiónico (NR CAS: 22071-15-4) que tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y antirreumáticas excepcionales. La dosificación usual para cetoprofeno, que se administra normalmente en forma ácida, es de dos dosis diarias de 100 mg o tras dosis diarias de 50 mg. Se desconoce el metabolismo exacto del cetoprofeno pero, sin embargo, se ha establecido que también se metaboliza extensamente en el hígado.

El cetoprofeno se introdujo en 1986 y ha ganado amplia aceptación y se usa para el alivio de señales y síntomas de artritis reumatoide y artrosis y para el tratamiento de dismenorrea. El cetoprofeno se usa solo o como coadyuvante en el tratamiento de cólico biliar agudo, dolor debido a cólico renal, dolor asociado con cirugía oral, dolor posparto grave y para la fiebre. (PDR Generics, 1996, segunda edición, Medical Economics, Montvale, Nueva Jersey, p. 1812) . El cetoprofeno se puede usar para la regeneración ósea (Alfano, M.C.; Troullos, E.S., patente de los EE.UU. n.º 5.902.110) .

Sin embargo, es muy difícil administrar niveles en plasma terapéuticamente eficaces de este tipo de fármacos en el huésped por formulación, debido a la baja tasa de penetración cutánea.

En general, el cetoprofeno se toma por vía oral en forma de comprimidos normales o comprimidos recubiertos resistentes a jugos gástricos, o por vía rectal, o por inyección, o por vía tópica. La administración oral del cetoprofeno puede provocar efectos adversos graves de manera más notable alteraciones gastrointestinales tales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, úlceras gástricas, y gastritis, en particular después de un uso prolongado.

Por lo tanto, en un esfuerzo por minimizar los efectos adversos asociados con la administración oral, en los últimos años se ha investigado exhaustivamente la administración no oral del cetoprofeno.

Las formulaciones tópicas son opciones atractivas porque evitan el metabolismo hepático de primer paso, reducen los efectos secundarios asociados con la administración oral, se asocian con un mayor cumplimiento por parte del paciente y, en algunos casos, potencian la eficacia terapéutica del fármaco.

Sin embargo, la efectividad de la administración tópica de cetoprofeno está limitada por la dificultad del fármaco para permear la piel y por su baja solubilidad en agua.

Varias patentes y solicitudes de patente intentaron resolver los problemas mencionados anteriormente por medio de formulaciones tópicas que contienen varios ingredientes para mejorar la permeación de cetoprofeno.

El documento US 5.654.337 divulga una composición farmacéutica para la administración de un ibuprofeno o cetoprofeno tipo AINE a través de la piel que comprende un disolvente orgánico biocompatible, un lípido polar, un tensioactivo, agua, urea y el AINE que se va a administrar, a un pH de aproximadamente 6, 0 a 8, 0, en la que el lípido polar es lecitina o fosfatidilcolina, el disolvente orgánico biocompatible es un éster de isopropilo, seleccionado del grupo que consiste en miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo, y la urea está presente a una concentración de aproximadamente un 5 a un 20 % por masa de la composición final.

El documento US 5.885.597 divulga una composición tópica que comprende un analgésico de tipo ácido arilpropiónico, como ibuprofeno o cetoprofeno, y una cantidad efectiva para incrementar la permeación cutánea de al menos un fosfolípido, tal como lecitina, y al menos un copolímero de polioxietilenopolioxipropileno.

El documento US 6.083.996 divulga una composición farmacéutica acuosa de consistencia semisólida para aplicación tópica de AINE, como cetoprofeno, que comprende (i) un potenciador de la penetración cutánea polimérico no básico seleccionado de un polímero ácido dispersable en agua, una goma de polisacárido, y una mezcla de los mismos y (ii) una mezcla de disolventes lipófila de un alcohol C2 a C8 alifático y un éster C8 a C30 alifático.

Los documentos US 6.759.056 y US 6.946.144 divulgan un sistema de administración transdérmica que comprende una mezcla de un AINE tal como cetoprofeno, un aceite etoxilado, un alcohol y un coadyuvante acuoso tal como agua o extractos de aloe vera.

El documento EP 756870 describe y reivindica una composición de pulverización farmacéutica para uso tópico que comprende una solución hidroalcohólica de cetoprofeno, propilenglicol, poloxámeros o aceite de ricino polioxietilado, polivinilpirrolidona, y etanolamina. El aceite de ricino es un aceite triglicérido vegetal que comprende ácidos grasos insaturados, en el que aproximadamente el noventa por ciento de las cadenas de ácidos grasos son ácido ricinoleico, con cantidades menores pero significativas de ácidos oleico y linoleico. El aceite de ricino polioxietilado es el producto de reacción de aceite de ricino con óxido de etileno, en el que los grupos hidroxilo del triglicérido del aceite de ricino se han etoxilado con óxido de etileno para formar éteres de polietilenglicol. El aceite de ricino polioxietilado está disponible comercialmente bajo el nombre comercial EL de BASF Corp.

El documento EP 707 847 divulga un gel de liposomas de cetoprofeno y un procedimiento para su preparación que se distingue por un procedimiento de preparación sencillo por formación espontánea de liposomas que contienen cetoprofeno a partir de fosfolípidos o anfifilos no iónicos (tal como Cremofor RH 40, un aceite de ricino hidrogenado polioxietilado disponible comercialmente de BASF Corp) .

Una formulación tópica en gel que comprende cetoprofeno se comercializa en toda Europa por Cyathus Exquirere PharmaforschungsGmbH bajo el nombre comercial Ketospray™. La formulación comprende lecitina de soja como solubilizante y alcoholes y glicoles como codisolventes. Se pueden encontrar otros detalles en la formulación en el documento US 5.958.379, que divulga una composición farmacéutica líquida pulverizable que contiene al menos una sustancia activa, al menos un agente formador de gel que consiste en un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos, un alcohol o una mezcla de alcoholes fácilmente vaporizable, y agua.

Sumario de la invención El solicitante se ha percatado de que, a pesar de los diversos esfuerzos realizados en la técnica, aún existe la necesidad de desarrollar una formulación farmacéutica para la administración tópica de cetoprofeno que tenga propiedades de permeación y biodisponibilidad mejoradas.

El solicitante también se ha percatado de que aún existe la necesidad de obtener una formulación farmacéutica para la administración tópica de cetoprofeno que comprenda una alta concentración de cetoprofeno, tal como, por ejemplo, mayor de un 5 % p/v, e incluso tan alta como un 10 % p/v o más, en forma de una formulación líquida que se pueda pulverizar y/o nebulizar sobre la piel y/o la superficie mucosa que se va a tratar.

El solicitante ha descubierto que se pueden superar los problemas mencionados anteriormente por una formulación farmacéutica que comprende (i) cetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, (iii) al menos un compuesto orgánico sustituido con hidroxi seleccionado del grupo que consiste en alcoholes, polioles o una mezcla de los mismos, y (iv) agua.

El solicitante ha descubierto sorprendentemente que la formulación farmacéutica de la presente invención tiene propiedades de permeación y biodisponibilidad mejoradas.

Además, el solicitante ha descubierto sorprendentemente que la formulación farmacéutica de la presente invención permite reducir la formación de precipitado cuando se almacena a baja temperatura cercana a 0 ºC.

Breve descripción de las figuras La figura 1 muestra los perfiles de difusión de las formulaciones farmacéuticas 1 (carril 1) y 2 (carril 2) descritas en los ejemplos. Los valores de la ordenada representan la cantidad acumulativa permeada expresada en miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) , los valores de la abscisa representan el tiempo transcurrido expresado en horas (h) .

1. Una formulación farmacéutica que comprende (i) cetoprofeno, (ii) al menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso, (iii) al menos un compuesto orgánico sustituido con hidroxi seleccionado del grupo que consiste en al menos un alcohol, al menos un poliol y mezclas de los mismos, y (iv) agua.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque dicho al menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso se obtiene a partir de la esterificación de un hidroxiácido graso que tiene de 8 a 30 átomos de carbono teniendo un polioxialquileno un peso molecular que varía de 200 a 6.000.

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque dicho hidroxiácido graso tiene de 14 a 24 átomos de carbono, y dicho polioxialquileno tiene un peso molecular que varía de 400 a 1.500.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 2 y 3, caracterizada porque dicho hidroxiácido graso es un hidroxiácido graso saturado o insaturado seleccionado del grupo que consiste en ácido hidroxicaprílico, ácido hidroxicáprico, ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico, ácido hidroxiaraquídico, ácido hidroxibehénico, ácido hidroxilignocérico, ácido hidroximiristoleico, ácido hidroxipalmitoleico, ácido hidroxioleico, ácido hidroxilinoleico, ácido hidroxilinolénico, ácido hidroxiaraquidónico, ácido hidroxieicosapentaenoico, ácido hidroxierúcico, y ácido hidroxidocosahexaenoico.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque dicho hidroxiácido graso es un hidroxiácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico, y ácido hidroxiaraquídico.

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque dicho polioxialquileno se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol 200 (PEG 200) , polietilenglicol 300 (PEG 300) , polietilenglicol 400 (PEG 400) , polietilenglicol 600 (PEG 600) , polietilenglicol 660 (PEG 660) , polietilenglicol 1000 (PEG 1000) , polietilenglicol 1500 (PEG 1500) , polietilenglicol 3000 (PEG 3000) , polietilenglicol 3350 (PEG 3350) , polietilenglicol 4000 (PEG 4000) , polietilenglicol 6000 (PEG 6000) , y mezclas de los mismos.

7. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada porque dicho al menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso se selecciona del grupo de Solutol™ HS 15 (hidroxiestearato de polietilenglicol 660) , éster poliglicólico de polietilenglicol y ácido 12-hidroxiesteárico, y mezclas de los mismos.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un alcohol se selecciona del grupo que comprende etanol, 1-propanol, 2-propanol, y mezcla de los mismos.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho al menos un poliol se selecciona del grupo que comprende glicerol, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, y mezclas de los mismos.

10. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación comprende una cantidad de cetoprofeno que varía de un 2 % a un 15 % (p/v) , preferentemente entre un 5 % y un 10 % (p/v) , y más preferentemente de aproximadamente un 10 % (p/v) .

11. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un éster de polioxialquileno de un hidroxiácido graso que varía de un 1 % a un 20 % (p/v) , preferentemente de un 2 % a un 15 % (p/v) , más preferentemente de un 5 % a un 15 % (p/v) , y lo más preferentemente de un aproximadamente 5 % a aproximadamente un 10 % (p/v) .

12. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un alcohol que varía de un 1 % a un 30 % (p/v) , preferentemente de un 2 % a un 20 % (p/v) .

13. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación comprende una cantidad de dicho al menos un poliol que varía de un 1 % a un 30 % (p/v) , preferentemente de un 2 % a un 20 % (p/v) .

14. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación comprende una mezcla de al menos un alcohol y al menos un poliol, en la que la concentración de dicho al menos un alcohol varía de un 5 % a un 15 % (p/v) y la concentración de dicho al menos un poliol varía de un 5 % a un 15 % (p/v) .

15. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha formulación tiene un valor de pH que varía de 6, 5 a 8, 5, preferentemente de 7, 0 a 8, 0.