Formulación del nebulizador.

Uso de una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable en lafabricación de un medicamento para el tratamiento de EPOC o asma en donde el medicamento se administra através de una ampolleta de nebulizador que contiene no más de 2.2 ml de dicha formulación.

Formulación del nebulizador

Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con una formulación del nebulizador, particularmente una formulación del nebulizador y un método de tratamiento para enfermedades tales como Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y asma usando la formulación.

Los nebulizadores proporcionan un medio para administrar los fármacos a las vías respiratorias de un paciente mientras el paciente respira a una velocidad aproximadamente normal. Están particularmente indicados para los pacientes que no pueden, ya sea debido a la edad o lesión o de cualquier otra forma, inhalar a las velocidades mucho mayores requeridas para la administración de fármacos a través de inhaladores de dosis medida o inhaladores de polvo seco y para los pacientes que por cualquier razón no pueden coordinar la activación del inhalador de dosis medida con su inhalación de aire. El aparato nebulizador crea un vapor que contiene partículas de fármaco y el paciente respira el vapor a través de una boquilla o máscara unida al nebulizador. Típicamente, los nebulizadores se usan para suministrar fármacos para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias tales como el asma y la EPOC.

De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos, la EPOC es actualmente la cuarta causa principal de muerte en los Estados Unidos (detrás de la enfermedad cardíaca, cáncer y accidente cerebrovascular) , cobrando la vidas de más de 100, 000 estadounidenses cada año. Un estimado de 16 millones de estadounidenses se han diagnosticado con alguna forma de EPOC, y hasta otros 16 millones tienen la afección, pero aún no se han diagnosticado. La EPOC se considera por tanto como una amenaza importante y creciente para el cuidado de la salud en los Estados Unidos y por todo el resto del mundo.

Una formulación conocida para el tratamiento de EPOC comprende albuterol (conocido además como salbutamol) e ipratropio en una ampolleta que contiene 3.0 ml de solución, y se describe en WO 03/037159 y la patente equivalente de Estados Unidos 6632842. En el uso, el contenido de la ampolleta se vierte en la cámara del nebulizador y el paciente respira después el vapor generado hasta que se usa el contenido de la ampolleta. El tratamiento se requiere típicamente hasta 4 veces al día, en intervalos regulares.

Un método conocido para tratar los trastornos de las vías respiratorias y para aumentar el cumplimiento del paciente que comprende proporcionar un nebulizador que contiene unidades separadas de levalbuterol e ipratropio se describe en US 6, 571, 790. El perfil terapéutico favorable de levalbuterol comparado con albuterol racémico se conoce de Berger 2003, Annals of Allergy Asthma and Immunology, 90:583-592, mientras que una terapia que combina levalbuterol e ipratropio se conoce de Truitt y otros 2003, Chest, 123:128-135.

El bajo cumplimiento por parte del paciente es generalmente un problema conocido con los fármacos nebulizados, ya que el período de nebulización requerido para administrar una dosis es largo, típicamente decenas de minutos, quizá media hora para una dosis típica. Los niños y adultos pueden aburrirse durante este período. Los pacientes que detienen prematuramente la nebulización no reciben una dosis completa. Esto puede a su vez conducir además a un cumplimiento reducido del paciente como la dosis inadecuada falla para proporcionar la terapia adecuada, desalentando además el uso.

Es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones y sus usos que superan o al menos mejoran uno o más de los problemas identificados anteriormente.

Resumen de la invención La presente invención proporciona formulaciones nuevas del nebulizador, adecuadas para el tratamiento de EPOC, asma y otras afecciones asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias. Las formulaciones se pueden utilizar en una variedad de aparatos nebulizadores conocidos con un desperdicio reducido de ingredientes y/o cumplimiento aumentado del paciente.

La invención proporciona un método de tratamiento de EPOC, asma y otras afecciones asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias que comprende administrar a través de un nebulizador, una formulación que contiene levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Más específicamente, la presente invención proporciona un método de tratamiento de EPOC, asma y otras afecciones

asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, que comprende proporcionar un nebulizador y una ampolleta que contiene no más de 2.2 ml de una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y administrar la formulación usando el nebulizador.

Una ampolleta llena de la invención contiene una formulación de levalbuterol e ipratropio, y una ampolleta más específica contiene una formulación del nebulizador, en donde la formulación contiene de 1.0 a 1.5 mg de levalbuterol, y de 0.4 a 0.70 mg de ipratropio, en un volumen total de 0.3 a 2.2 ml.

La invención proporciona además un método para aumentar el cumplimiento del paciente en el uso de una formulación del nebulizador, que comprende proporcionar un nebulizador, y una ampolleta que contiene dicha formulación, en donde la formulación comprende levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde la ampolleta contiene no más de 2.2 ml y no menos de 0.3 ml de dicha formulación, y administrar la formulación usando el nebulizador.

Un estuche de la invención comprende una formulación de la invención con instrucciones sobre cómo usarlo.

Descripción detallada de las modalidades preferidas La invención permite el uso de formulaciones del nebulizador sin el límite inferior en el volumen típicamente asociado con la técnica. El agonista beta se formula con y administra y con ipratropio.

La referencia a estos agentes activos en la presente descripción se pretende referir además a derivados farmacéuticamente aceptables de éstos, tales como, pero sin limitarse a sales, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de éstos. El ipratropio es un agente anticolinérgico y tiene un efecto broncodilatador, y puede así ayudar al suministro de, y actuar en sinergia con el efecto broncodilatador de levalbuterol. Así, la referencia a ipratropio incluye, pero sin limitarse a, cualquier forma de ipratropio, que tiene un efecto anticolinérgico en los pacientes que sufren de EPOC, que incluyen, pero sin limitarse a, todas las formas automáticas, formas de enantiómeros, estereoisómero, anhídridos, sales de adición de ácido, sales de bases, solvatos, análogos y derivados de ipratropio.

Existen algunas sales aceptables de ipratropio y para la invención estas pueden incluir, pero sin limitarse a, sales de haluro, tales como bromuro, cloruro y yoduro, descritas por ejemplo en la patente de Estados Unidos núm. 3, 505, 337, que se incorpora en la presente como referencia.

Un método de tratamiento de EPOC o asma que usa las enseñanzas de la invención comprende administrar a un paciente humano a través de un nebulizador, una formulación que contiene cantidades eficaces de levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se espera lograr, usando esta formulación de la ampolleta, una mejor aceptación de la medicina y mejorar el cumplimiento del paciente.

Una ventaja adicional anticipada es que la concentración de los ingredientes activos se puede aumentar, con el resultado que las ampolletas de la invención pueden contener un volumen reducido mientras que conservan sustancialmente la misma unidad de dosificación del fármaco que se administra. En una modalidad de la invención la concentración total de la ampolleta (es decir que incluye los ingredientes activos e inactivos) es sustancialmente la misma que en las formulaciones anteriores, pero el volumen de la ampolleta es aproximadamente la mitad. Con un volumen reducido, hay tiempo de nebulización reducido. Esto mejorará además el cumplimiento del paciente ya que hay menos tiempo, por ejemplo, para los pacientes que se aburren o se distraen mientras que usan el nebulizador.

En modalidades preferidas de la invención, se reduce el volumen de la ampolleta, lo que permite un tiempo de nebulización reducido, ya que se reduce la concentración ampolleta.

Las composiciones proporcionadas en la presente descripción se usan para tratar, prevenir, o mejorar uno o más síntomas de un trastorno broncoconstrictor o enfermedad en un sujeto humano. En una modalidad, el método incluye la administración del nebulizador... [Seguir leyendo]

1. Uso de una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de EPOC o asma en donde el medicamento se administra a través de una ampolleta de nebulizador que contiene no más de 2.2 ml de dicha formulación.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde la ampolleta contiene no menos de 0.5 ml de dicha formulación.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde la ampolleta contiene 1.0 a 2 ml de dicha formulación.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde la ampolleta contiene 1.5 ml a 2 ml de dicha formulación.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el tratamiento del asma.

6. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para el tratamiento de la EPOC.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la formulación contiene aproximadamente 1.25 miligramos de levalbuterol.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la formulación contiene aproximadamente 0.5 20 miligramos de ipratropio.

9. Una ampolleta llena que contiene una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la ampolleta contiene no más de 2.2 ml de dicha formulación.

10. La ampolleta llena de la reivindicación 9, que contiene 2.0 ml o menos de dicha formulación.

11. La ampolleta llena de la reivindicación 9, que contiene 1.0 a 2.0 ml de dicha formulación.

12. Uso de una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable en la

fabricación de un medicamento para aumentar el cumplimiento del paciente en el uso de una formulación del nebulizador en donde el medicamento se administra a través de una ampolleta que contiene no más de 2.2 ml y no menos de 0.3 ml de dicha formulación.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde la ampolleta contiene no más de 2 ml y no menos de 0.5 ml de dicha 35 formulación.

14. El uso de la reivindicación 12, en donde la formulación contiene 0.75 a 2.0 mg de levalbuterol.

15. El uso de la reivindicación 12, en donde la formulación contiene 1.0 a 1.5 mg de levalbuterol.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en donde la formulación contiene de 0.25 a 1.0 mg de ipratropio.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en donde la formulación contiene de 0.4 a 0.7 mg de ipratropio. 45 18. Un estuche que comprende:

(1) una ampolleta, que contiene una dosis unitaria única de 2.2 ml o menos en volumen de una cantidad terapéuticamente eficaz de levalbuterol e ipratropio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e

(2) instrucciones sobre cómo se usa la dosis.

19. El estuche de la reivindicación 18, en donde las instrucciones explican que la dosis unitaria única se puede administrar en menos tiempo que una formulación previamente conocida.

20. El estuche de la reivindicación 18 o 19, en donde las instrucciones explican que el paciente debe continuar administrando la dosis hasta que se administre la dosis completa.

21. El estuche de cualquiera de las reivindicaciones 18-20, en donde la dosis unitaria única es aproximadamente 2.0 ml en volumen.

22. El estuche de la reivindicación 21, en donde el volumen es aproximadamente 1.5ml.

23. El estuche de cualquiera de las reivindicaciones 18-22, que comprende las instrucciones para suministrar la dosis usando un nebulizador de alta eficiencia.

24. El estuche de la reivindicación 21 en donde el nebulizador es un nebulizador a chorro.

25. El estuche de cualquiera de las reivindicaciones 18-24, que comprende al menos 25 de dichas dosis unitarias únicas.

26. El estuche de la reivindicación 25, que comprende al menos 120 de dichas dosis unitarias únicas.

27. Una formulación que comprende levalbuterol e ipratropio en un vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de la EPOC o asma en donde el medicamento se administra a través de una ampolleta de nebulizador que contiene no más de 2.2 ml de dicha formulación.