Forma de dosificación de pramipexol una vez al día.

Una composición farmacéutica administrable por vía oral, que comprende una cantidad terapéuticamente eficazde pramipexol,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamenteaceptable, presentando dicha composición un perfil de liberación in vitro en la que, como promedio, no más deaproximadamente un 20 % del pramipexol se disuelve en 2 horas y en la que el tiempo para alcanzar una disoluciónde un 50 % es de al menos aproximadamente 4 horas después de la colocación de la composición en un ensayo dedisolución convencional realizado de acuerdo con la USP 24 usando un Aparato 1 con una velocidad de rotación delhusillo de 100 rpm y un medio de disolución de tampón de fosfato 0,05 M y un pH de 6,8 a 37 ºC para su uso en unprocedimiento para tratar la enfermedad de Parkinson o una complicación asociada con la misma, por lo cual dichacomposición se administra no más de una vez al día.

Forma de dosificación de pramipexol una vez al día Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas del agonista del receptor de dopamina, pramipexol y, 5 más particularmente, a formas de dosificación de liberación sostenida adecuadas para la administración de pramipexol una vez al día.

Antecedentes de la invención Pramipexol (I) es un agonista del receptor D2 de dopamina útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Pramipexol en forma de su sal de dihidrocloruro está disponible en el mercado como comprimidos de Mirapex® de 10 Pharmacia y Upjohn. Estos son comprimidos de liberación inmediata, con potencias de 0, 125 mg, 0, 25 mg, 0, 5 mg, 1, 0 mg y 1, 5 mg, diseñados para la administración oral de un único comprimido tres veces al día para proporcionar una dosis diaria de 0, 375 a 4, 5 mg. Véase la 57ª edición de Physicians’ Desk Reference (2003) , 2768-2772. En el presente documento, las dosis están expresadas en cantidades de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol a menos que se especifique en contra; 1, 0 mg de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol es equivalente a aproximadamente 0, 7 mg de base de pramipexol.

Un régimen de dosificación de tres veces al día de comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol de liberación inmediata se tolera bien, pero el cumplimiento del paciente sería mucho mejor si fuera posible un régimen de una vez al día. A este respecto, se indicará que la indicación principal del fármaco, la enfermedad de Parkinson, es una

aflicción que se convierte en más frecuente a medida que avanza la edad y a menudo va acompañada de disminución de la memoria. Un régimen de una vez al día sería especialmente útil para la mejora del cumplimiento entre los pacientes de edad avanzada.

En común con otros fármacos anti-enfermedad de Parkinson, el pramipexol tiene potencial para causar efectos secundarios no deseados. Se ha indicado que los efectos secundarios del pramipexol incluyen hipotensión 25 ortostática, cuya incidencia está relacionada con la dosis. También existen informes de sujetos con medicación de pramipexol que experimentan mayor somnolencia, en particular "ataques de sueño". Dichos ataques implican que un sujeto se duerma mientras se encuentra en el ejercicio de actividades de la vida diaria, incluyendo la conducción de un vehículo de motor, dando como resultado accidentes, en algunas ocasiones. El desarrollo de una nueva forma de dosificación diaria de pramipexol debe tener en cuenta el potencial para causar dichos efectos secundarios, de modo que la nueva forma de dosificación, administrada una vez al día, se pueda tolerar al menos tan bien como la formulación de comprimidos de liberación inmediata actual, que se administra tres veces al día.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación de una vez al día de pramipexol adecuada para la administración oral. Es un objeto adicional proporcionar dicha forma de dosificación que tiene un potencial para los efectos secundarios no superior a un régimen de tres veces al día de comprimidos de liberación inmediata de pramipexol. Además es un objeto adicional identificar un perfil de liberación in vitro que sería característico de una forma de dosificación de pramipexol bien tolerada de una vez al día. Además es un objeto adicional identificar un perfil farmacocinético in vivo (PK) que sería coherente con la buena eficacia terapéutica sin causar una incidencia o gravedad inaceptable de los efectos secundarios. Además es un objeto adicional proporcionar formas de dosificación a modo de ejemplo que presentan dicha liberación in vitro y/o perfil PK in vivo.

En la literatura se han descrito formulaciones de liberación sostenida de muchos fármacos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.197.339 desvela un comprimido de liberación sostenida que comprende (Z) -2-butenodioato de (R) -5, 6-dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo[4, 5-ij]-quinolin-2 (1H) -ona (1:1) (maleato de sumanirol, el agonista del receptor D2 de dopamina) en una matriz que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y almidón. Se desvela que el comprimido es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los almidones que se desvelan como 45 adecuados en el mismo incluyen almidón pregelatinizado.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.458.887 desvela un comprimido de liberación controlada que comprende un núcleo osmótico que consiste en un fármaco en mezcla con un componente que se hincha en agua tal como HPMC u óxido de polietileno, y un revestimiento que comprende un polímero resistente al agua y una cantidad menor de un compuesto soluble en agua que actúa como un formador de poros. Después de la formación de los poros en el 50 revestimiento por disolución del compuesto soluble en agua, se considera que el agente que se hincha en agua expande el núcleo y proporciona una superficie rica en fármaco en contacto con el fluido gastrointestinal.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.656.296 desvela una formulación de liberación sostenida de control dual que comprende un núcleo que comprende un fármaco y un excipiente de bajo punto de fusión, y una capa de revestimiento sobre el núcleo que comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un polímero formador de películas soluble en agua.

La solicitud de Patente Europea Nº EP 0 933 079 desvela un almidón que se considera adecuado para preparar comprimidos que tienen dureza elevada aún capaz de rápida desintegración en un medio acuoso. La resistencia a la tracción de los comprimidos acabados se calcula a partir de la dureza.

Hubble y col. (1995) , Clinical Neuropharmacology 18 (4) , 338-347, describieron la eficacia, seguridad, tolerabilidad y

farmacocinética del pramipexol administrado tres veces al día en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana. Una revisión del uso de pramipexol en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana y avanzada ha sido publicado por Dooley y Markham (1998) , Drugs & Aging 12 (6) , 495-514. En la misma, no se hace divulgación de la formulación de administración de una vez al día o de liberación sostenida de pramipexol.

Más recientemente, Biglan y Holloway (2002) , Expert Opinion on Pharmacotherapy 3 (2) , 197-210, hicieron una revisión del pramipexol y de su utilidad clínica en la enfermedad de Parkinson e indicaron que la dosificación diaria con comprimidos de Mirapex® es recomendada en pacientes con insuficiencia de la función renal, como se evidencia por un aclaramiento de creatinina de 15-34 ml/minuto. También indicaron que mientras que los agonistas del receptor de dopamina generalmente se han asociado con la hipotensión ortostática, el pramipexol no parece causar esta complicación más que el placebo en ensayos controlados aleatorios. En ellos se indica, sin embargo,

que la evidencia a partir de dichos ensayos apoya el aumento de la incidencia de somnolencia en pacientes que se están tratando con pramipexol en la enfermedad de Parkinson temprana.

Las propiedades PK en estado estacionario de pramipexol, administrado tres veces al día en forma de comprimidos de dihidrocloruro de pramipexol, fueron indicadas en Wright y col. (1997) , Journal of Clinical Pharmacology 37, 520525, quienes concluyeron que las características de PK en el estado estacionario eran lineales hasta una dosis diaria de 4, 5 mg, tanto para hombres como para mujeres.

Las patentes y las publicaciones mencionadas anteriormente se incorporan en el presente documento por referencia.

Sumario de la invención En la actualidad se proporciona una composición farmacéutica administrable por vía oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición un perfil de liberación in vitro tal como se establece en la reivindicación 1.

Además se proporciona la composición anterior para uso en un procedimiento para el tratamiento de un sujeto que padece una afección o un trastorno para el que está indicado un agonista del receptor de dopamina, procedimiento que comprende la administración al sujeto por vía oral, no más de una vez al día.

La expresión " administrable por vía oral" en el presente documento significa adecuada para administración oral, que incluye por vía perioral e intra-oral (por ejemplo, sublingual o bucal) , pero las composiciones de la presente invención están adaptadas principalmente para la administración perioral, es decir, para tragar. Cuando la composición está en forma de un artículo sólido individual tal como un comprimido o cápsula, típicamente se traga entero... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica administrable por vía oral, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, presentando dicha composición un perfil de liberación in vitro en la que, como promedio, no más de 5 aproximadamente un 20 % del pramipexol se disuelve en 2 horas y en la que el tiempo para alcanzar una disolución de un 50 % es de al menos aproximadamente 4 horas después de la colocación de la composición en un ensayo de disolución convencional realizado de acuerdo con la USP 24 usando un Aparato 1 con una velocidad de rotación del husillo de 100 rpm y un medio de disolución de tampón de fosfato 0, 05 M y un pH de 6, 8 a 37 ºC para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad de Parkinson o una complicación asociada con la misma, por lo cual dicha composición se administra no más de una vez al día.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que no más de aproximadamente un 12 % del pramipexol se disuelve en 1 hora en dicho ensayo.

3. La composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el tiempo para alcanzar un 50 % de

disolución es de al menos aproximadamente 6 horas, más preferentemente de al menos aproximadamente 8 horas y15 más preferentemente de al menos aproximadamente 12 horas.

4. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que, después de la administración de una sola dosis de 0, 373 mg, expresada en forma de equivalentes de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, presenta una concentración máxima en plasma (Cmáx) de pramipexol que no es superior a aproximadamente 0, 3 ng/ml.

5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que presenta un tiempo para alcanzar una concentración máxima en plasma (Tmáx) de pramipexol que es de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente de al menos aproximadamente 8 horas, después de la administración de la composición.

6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende medios para modificar la liberación eficaces para proporcionar dicho perfil de liberación in vitro.

7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dichos medios para modificar la liberación están seleccionados entre el grupo que consiste en una matriz polimérica en la que el pramipexol está disperso; una capa o revestimiento para el control de la liberación, y una bomba osmótica.

8. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el pramipexol

está en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una solubilidad de moderada a 30 elevada en agua.

9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha sal es dihidrocloruro de pramipexol.

10. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está en la forma de unidades de dosificación individuales.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la cantidad de pramipexol en cada unidad

de dosificación es suficiente para proporcionar una dosis diaria en una a una pequeña pluralidad de unidades de dosificación administradas de una sola vez.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que una dosis diaria total está contenida en una unidad de dosificación individual.

13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende de aproximadamente 0, 1 a

aproximadamente 10 mg, preferentemente de aproximadamente 0, 2 a aproximadamente 6 mg, y más preferentemente de aproximadamente 0, 3 a aproximadamente 5 mg, de pramipexol, expresado como equivalente de monohidrato de dihidrocloruro de pramipexol, por unidad de dosificación.