Folatos marcados con F-18.

Un compuesto con la fórmula II:

en la que:

X1 a X5 son independientemente entre sí C o N,

R1 y R2 son independientemente entre sí: H, Hal, -OR', -NHR', alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12,alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo y (alquilamino C1-C12)carbonilo, en los que R' es H oalquilo C1-C6,

R3, R4 son independientemente entre sí: H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoíloC1-C12, alcanoílo C1-C12 halosustituido,

R5 es H, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12)carbonilo y(alquilamino C1-C12)carbonilo,

R6, R7 son independientemente entre sí alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido osustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un grupo de la fórmula III:

-S1-Ar1-S2-18F III

en la que S1 y S2 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el queuno o más de los grupos CH2 no adyacentes puede ser reemplazado independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -OCO-,

- NR'-, -N≥, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, - NR'-CO-NR'-, -CH≥CH-, -C≥C-, -S-, -SO3R'-, -PR'-o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' oCOOR', en los que R' representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos yAr1 es un triazol o un tetrazol,

con la condición de que uno de R6 y R7 sea un grupo de fórmula III,

m es 0 ó 1,

p es 0, 1 ó 2 y

q tiene un valor de 1 a 7.

Folatos marcados con F-18

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos productos radiofarmacéuticos de 18F-folato, en los que está unido flúor-18 de manera covalente por un ligador de triazol o tetrazol a un folato o derivado del mismo, un método para su preparación, así como su uso en el diagnóstico y control del cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias y tratamiento de los mismos.

Antecedentes

Fijar como objetivo células específicas para el suministro de restos efectores tales como agentes de diagnóstico o terapéuticos es un campo ampliamente investigado y ha conducido al desarrollo de aplicaciones médicas de diagnóstico y/o terapéuticas no invasivas. En particular, en el campo de los procedimientos y los tratamientos de la medicina nuclear, que emplean materiales radiactivos que emiten radiaciones electromagnéticas como rayos-y o fotones o partícula emisora de radiación, se requiere la localización selectiva de estos materiales radiactivos en células o tejidos diana para conseguir o alta intensidad de la señal para la visualización de tejidos específicos, evaluando una enfermedad y/o controlando los efectos de tratamientos terapéuticos o alta dosis de radiación, para suministrar dosis adecuadas de radiación ionizante a un sitio enfermo especificado, sin el riesgo de lesión por radiación en, por ejemplo, otros tejidos sanos. Es, así, de crucial interés determinar y evaluar estructuras específicas de células y, en particular, estructuras que están presentes en el caso de tumores (es decir, cáncer) o enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, tales como receptores, antígenos, haptenos y similares, que pueden ser fijados como objetivo específicamente por los respectivos vehículos biológicos.

El receptor de folato (RF) se ha identificado como una de estas estructuras. El RF es una proteína asociada a la membrana (KD < 10-9 M) de alta afinidad. En tejidos y órganos normales, la expresión del RF está altamente restringida a sólo unos órganos (por ejemplo, riñón, pulmones, plexo coroideo y placenta) , donde tiene lugar en gran parte en la superficie luminal de células epiteliales y, por lo tanto, no se suministra con folato en la circulación. El RFalfa con frecuencia se sobreexpresa en una amplia variedad de tipos de células específicos, tales como tumores epiteliales (por ejemplo, ovárico, cervical, endometrial, de mama, colorectal, de riñón, de pulmón, nasofaríngeo) , mientras el RF-beta con frecuencia se sobreexpresa en células de leucemia (aprox. 70% de leucemia mielógena aguda (LMA) son positivos a RF-beta) . Ambos se pueden usar, por lo tanto, como un marcador tumoral valioso para fijar como objetivo tumores selectivos (Elnakat y Ratnam, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.067-84) . Además se ha descubierto recientemente que los macrófagos sinoviales activados (pero no en reposo) en pacientes a los que se ha diagnosticado artritis reumatoide poseen un RF-beta funcionalmente activo (Nakashima-Matsushita et al, Arthritis & Rheumatism, 1.999, 42 (8) : 1.609-16) . Por lo tanto, los macrófagos activados se pueden fijar como objetivo de manera selectiva con conjugados de folato en articulaciones artríticas, una capacidad que abre posibilidades para el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide (Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.205-17) .

El ácido fólico, que está basado en una cadena principal de pteridina que está conjugada por un resto benzoilamino a un glutamato y sus derivados se han estudiado, así, profundamente durante los últimos 15 años como agentes diana para el suministro de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico a poblaciones de células que soportan receptores de folato para conseguir una concentración selectiva de agentes terapéuticos y/o de diagnóstico en tales células en relación con células normales. Se conocen y se han evaluado de manera (pre) clínica diversos derivados y conjugados de ácido fólico, incluyendo productos radiofarmacéuticos de folato (Leamon and Low, Drug Discov. Today 2.001; 6: 44-51; patente de EE.UU. 4.276.280) , antineoplásicos de folato fluorados (patente de EE.UU. 4.628.090) , conjugados de folato con agentes antineoplásicos (Leamon and Reddy, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.127-41; Leamon et al, Bioconjugate Chem. 2.005; 16: 803-11) , con proteínas y toxinas proteicas (Ward et al, . J. Drug Target. 2.000; 8: 119-23; Leamon et al, J. Biol. Chem. 1.993; 268: 24.847-54; Leamon and Low, J. Drug Target. 1.994; 2: 101-12) , con oligonucleótidos antisentido (Li et al, Pharm. Res. 1.998; 15: 1.540-45; Zhao and Lee, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.193-204) , con liposomas (Lee and Low, Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1.995;

1.233: 134-44; Gabizon et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.177-92) , con moléculas de hapteno (Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2.004; 56: 1.205-17) , con agentes de contraste en MRI (Konda et al, Magn. Reson. Mat. Phys. Biol. Med. 2.001; 12: 104-13) , etc. Típicamente, todos estos derivados y conjugados han sido modificados en la porción del glutamato de ácido fólico que conduce a metodología de acoplamiento de ácido carboxílico conocida.

Los productos radiofarmacéuticos de folato pueden ser muy útiles en particular para un diagnóstico y evaluación mejorados de la eficacia del tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Esto puede incluir la evaluación y/o el pronóstico de una respuesta al tratamiento y mejora por consiguiente de la dosimetría de las radiaciones. Las técnicas de visualización típicas, adecuadas para formación de radioimagen son conocidas en la técnica e incluyen formación de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) , tomografía computerizada por emisión plana o de un solo fotón (SPECT, por sus siglas en inglés) , cámaras gamma, centelleo y similares.

Tanto PET como SPECT usan radiotrazadores para actividades de formación de imágenes, mapeo y medición de sitios diana de elección. Incluso aunque PET usa núclidos que emiten positrones que requieren un ciclotrón cerca, SPECT usa núclidos que emiten un solo fotón que están disponibles mediante sistemas generadores, que pueden hacer su uso más conveniente. Sin embargo, SPECT proporciona menos sensibilidad que PET y además algunas propuestas carecen de métodos de cuantificación. En el caso de PET, la destrucción de positrones da como resultado dos rayos gamma de 511 keV que proporcionan la base para métodos de cuantificación muy desarrollados. Así, PET es una de las tecnologías de formación de imágenes funcionales más sofisticadas para evaluar la absorción regional y la afinidad de ligandos o sustratos metabólicos en el cerebro y otros órganos y así proporciona mediciones de formación de imágenes basadas en actividad metabólica. Esto se consigue, por ejemplo, por administración de un isótopo emisor de positrones a un individuo y como experimenta descomposición radiactiva los rayos gamma que resultan de la destrucción de los positrones/electrones son detectados por el escáner de PET.

Los factores que se requiere que se consideren en la selección de un isótopo adecuado útil para PET incluyen suficiente periodo de semidesintegración del isótopo emisor de positrones para permitir la preparación de una composición de diagnóstico opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable previamente a la administración al paciente y suficiente periodo de semidesintegración restante para proporcionar suficiente actividad para permitir la medición extra-corpórea mediante un barrido de PET. Además, un isótopo adecuado debería tener un periodo de semidesintegración suficientemente corto para limitar la exposición del paciente a radiación innecesariamente. Típicamente, un producto radiofarmacéutico adecuado para PET puede estar basado en un isótopo de metal, tal como galio o cobre. Estos dos requieren, sin embargo, un quelato para inclusión del metal, que puede tener un efecto sobre las propiedades estéricas y químicas. Alternativamente, un producto radiofarmacéutico se puede basar en un isótopo ligado mediante enlaces covalentes que proporcione una alteración estructural mínima. Los radionúclidos usados para unión covalente y adecuados para barridos de PET son típicamente isótopos con bajos periodos de semidesintegración tales como 11C (ca. 20 min) , 13N (ca. 10 min) , 15O (ca. 2 min) , 18F (ca. 110 min) .

Ha habido un creciente interés en la síntesis de moléculas orgánicas marcadas con 18F. Se han explorado diferentes maneras de reacciones de fluoración con 18F incluyendo fluoración directa o fluoración vía grupos protésicos usando diversas químicas de acoplamiento. Más recientemente, se ha estudiado... [Seguir leyendo]

II

en la que:

X1 a X5 son independientemente entre sí C o N,

R1 y R2 son independientemente entre sí: H, Hal, -OR', -NHR', alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo y (alquilamino C1-C12) carbonilo, en los que R’ es H o alquilo C1-C6,

R3, R4 son independientemente entre sí: H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 halosustituido,

R5 es H, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo y (alquilamino C1-C12) carbonilo,

R6, R7 son independientemente entre sí alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un grupo de la fórmula III:

18F

—S1—Ar1—S2-III

en la que S1 y S2 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes puede ser reemplazado independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, - NR'-, -N=, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, - NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -SO3R'-, -PR'-o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos y

Ar1 es un triazol o un tetrazol,

con la condición de que uno de R6 y R7 sea un grupo de fórmula III,

m es 0 ó 1,

p es 0, 1 ó 2 y

q tiene un valor de 1 a 7.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y R7 es un grupo de fórmula III.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R7 es alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y R6 es un grupo de fórmula III.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que S1 es un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C18 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos.

5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que S2 es un enlace sencillo o un alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos, más preferiblemente un enlace sencillo o un alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, con la fórmula IV:

en la que:

X6, X7 son independientemente entre sí C, N u O

R8, R9 son independientemente entre sí H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- o un grupo de la fórmula V:

—S3—Ar1—S2-18F V

en la que S2, S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -N=, -NR'-CO-, -CO-NR'--NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, - S-, -SO3R'-, -PR'-o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos, Ar1 es un triazol o un tetrazol y X1 a X5, R1 a R6, p y q, son como se define en la reivindicación 3,

con la condición de que o R6 es un grupo de fórmula III o al menos uno de R8 y R9 es un grupo de fórmula V.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que S2 y S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o un alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos, más preferiblemente alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2.

8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que Ar1 se selecciona de las fórmulas V-c, V-d y V-e:

en las que las líneas de puntos representan sitios de unión a los grupos espaciadores y R" es H, Hal, NH-COR', NH-SO2R', CO2R', COR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal, OH, NH2, SO3H, SH, CO2H o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 es CN, Hal, NO2 o un grupo R5 y al menos uno de R8 y R9 es un grupo de fórmula V.

10. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 es CN, Hal, NO2 o un grupo R5, R8 es H o alquilo C1-C12 de

cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2, en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- y R9 es un grupo de fórmula V.

11. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R6 es CN, Hal, NO2 o un grupo R5, R9 es H o alquilo C1-C12 de

cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2, en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- y R8 es un grupo de fórmula V.

12. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R8 y R9 son independientemente entre sí H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2, en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- y R6 es un grupo de fórmula V.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, con las fórmulas VI, VIa o VIb,

VIb

en las que: X1 a X5 son independientemente entre sí C o N, X6, X7 son independientemente entre sí C, N u 0, R1 y R2 son independientemente entre sí: H, Hal, -OR', -NHR', alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12,

alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo y (alquilamino C1-C12) carbonilo, en los que R’ es H o alquilo C1-C6, R3, R4 son independientemente entre sí: H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 halosustituido,

R6 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1C12) carbonilo o (alquilamino C1-C12) carbonilo, 24

R8, R9 son independientemente entre sí: H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o N02 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, ,

S2, S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, - CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -N=, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, -S-, -SO3R'-, - PR'- o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R' representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos,

Ar1 es un triazol o un tetrazol,

m es 0 ó 1,

p es 0, 1 ó 2 y

q tiene un valor de 1 a 7.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que S2 y S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o un alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6.

15. Un compuesto según las reivindicaciones 13 ó 14, en el que Ar1 se selecciona de las fórmulas V-c, V-d y V-e:

en las que las líneas de puntos representan sitios de unión a los grupos espaciadores y R'' es H, Hal, NH-COR', NH-SO2R', CO2R', COR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal, OH, NH2, SO3H, SH, CO2H o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos.

16. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, de las fórmulas VIIa a VIIf u VIIIa a VIIIf,

VIIb

Vllld VIIIf

en las que:

X1 a X5 son independientemente entre sí C o N,

X6, X7 son independientemente entre sí C, N u O,

R1, R2 son independientemente entre sí: H, Hal, -OR', -NHR', alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo y (alquilamino C1-C12) carbonilo, en los que R’ es H o alquilo C1-C6,

R3, R4 son independientemente entre sí: H, formilo, iminometilo, nitroso, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alcanoílo C1-C12 halosustituido,

R6 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo o (alquilamino C1-C12) carbonilo,

R8, R9 son independientemente entre sí H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o N02 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, ,

S2, S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, - CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -N=, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, -S-, -SO3R'-, - PR'- o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R' representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos,

R'' es H, Hal, NH-COR', NH-SO2R', CO2R', COR' o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal, OH, NH2, SO3H, SH, CO2H o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 y

m es 0 ó 1,

p es 0, 1 ó 2 y

q tiene un valor de 1 a 7.

17. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R1 y R2 son independientemente entre sí H, alquilo, -OR', - NHR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6.

18. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R3 es H, formilo, alquilo C1-C12 o alcanoílo C1-C12.

19. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R4 es H, nitroso, alcoxi C1-C12 o alcanoílo C1-C12.

20. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R5 es H, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12, (alcoxi C1-C12) carbonilo o (alquilamino C1-C12) carbonilo.

21. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R6 es H, CN, Hal, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, alcanoílo C1-C12 o (alcoxi C1-C12) carbonilo.

22. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, con las fórmulas IX, IXa, X o Xa,

IX

IXa Xa en las que:

X6, X7 son independientemente entre sí C, N u O,

Y1, Y2 se seleccionan independientemente entre sí de: H, formilo, alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, - CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-,

Y3 se selecciona de: H, formilo, nitroso, alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-,

R8, R9 son independientemente entre sí H o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o N02 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes, embebidos, pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-NR'-, -CH=CH-, -C C-, ,

R'' es H, Hal, NH-COR', NH-SO2R', CO2R', COR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal, OH, NH2, SO3H, SH, CO2H o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos y

S2, S3 son independientemente entre sí un enlace sencillo o una unidad espaciadora, tal como alquilo C1-C12 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 y en el que uno o más de los grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados independientemente por -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C C- o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6 o una combinación de los mismos.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que S2 y S3 son independientemente entre sí alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido por al menos un CN, Hal o NO2 o un anillo aromático de cinco o seis miembros, que está no sustituido o sustituido con CN, Hal, NO2, COR' o COOR', en los que R’ representa H o alquilo C1-C6.

24. Un método para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un ácido fólico azido-derivatizado con un alquino o sustituto de alquino marcado con 18F en una cicloadición 1, 3 y (b) aislar el compuesto.

25. Método según la reivindicación 24, en el que el alquino o sustituto de alquino marcado con 18F se prepara en una reacción de desplazamiento haciendo reaccionar un alquino o sustituto de alquino provisto de un grupo saliente con fluoruro [18F] para proporcionar el alquino o sustituto de alquino marcado con 18F.

26. Un método para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un ácido fólico derivatizado con un alquino o sustituto de alquino con una azida marcada con 18F en una cicloadición 1, 3 y (b) aislar el compuesto.

27. Método según la reivindicación 26, en el que la azida marcada con 18F se prepara en una reacción de desplazamiento haciendo reaccionar una azida provista de un grupo saliente con fluoruro [18F] para proporcionar la azida marcada con 18F.

28. Método según las reivindicaciones 24 a 27, en el que la cicloadición se realiza o en condiciones térmicas o en presencia de un catalizador.

29. Método según la reivindicación 24, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un alqu-1-ino (C2-C12) o sustituto del mismo, provisto de un grupo saliente adecuado, con fluoruro [18F] y (b) acoplar el producto obtenido con un ácido azido-fólico o derivado en una cicloadición 1, 3-dipolar catalizada con Cu (I) .

30. Método según la reivindicación 26, que comprende las etapas de (a) hacer reaccionar una azida (C1-C12) , provista de un grupo saliente adecuado, con fluoruro [18F] y (b) acoplar el producto obtenido con un ácido fólico derivatizado con un alquinilo o sustituto del mismo en una cicloadición 1, 3-dipolar catalizada con Cu (I) .

31. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 23, para uso en formación de imágenes para diagnóstico de una célula o población de células que expresa un receptor de folato in vitro o in vivo.

32. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 23, para uso en la administración conveniente y eficaz a un individuo con necesidad de formación de imágenes para diagnóstico.

33. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 23, para uso en un método para formación de imágenes para diagnóstico de una célula o población de células que expresa un receptor de folato, comprendiendo dicho método las etapas de administrar al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 23 en una cantidad de imágenes para diagnóstico y obtener una imagen para diagnóstico de dicha célula o población de células.

34. Compuesto para uso según la reivindicación 33, en el que la imagen para diagnóstico se realiza de una célula o población de células que expresa un receptor de folato in vitro o in vivo.

35. Método para detección in vitro de una célula que expresa el receptor de folato en una muestra de tejido que incluye poner en contacto dicha muestra de tejido con un compuesto según las reivindicaciones 1 a 23 en cantidades eficaces y durante suficiente tiempo y condiciones para permitir que tenga lugar la unión y detectar tal unión por formación de imágenes por PET.

36. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 23, para uso en un método de formación de imágenes para diagnóstico o control de un individuo que comprende las etapas de (i) administrar al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 23 en una cantidad de imágenes para diagnóstico y (ii) realizar formación de imágenes para diagnóstico usando PET por detección de una señal de al menos dicho compuesto.

37. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 23, para uso en un método para controlar el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias en un individuo que comprende las etapas de (i) administrar a un individuo con necesidad del mismo al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 23 en una cantidad de imágenes para diagnóstico junto con un principio terapéuticamente activo y (ii) realizar formación de imágenes para diagnóstico usando PET por detección de una señal de al menos dicho compuesto para seguir el transcurso del

tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

38. Compuesto según las reivindicaciones 36 ó 37, para uso junto con cualquier otro método de diagnóstico o tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.