SAL DE CALCIO CRISTALINA ESTABLE DEL ÁCIDO 5-METIL-(6S)-TETRAHIDROFÓLICO.

Sal de calcio cristalina estable del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico E09178427 23-12-2011 El invento se refiere a la sal de calcio cristalina del ácido N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)pteridinil)metil]amino]benzoíl]-L-glutamico, que en lo sucesivo se denomina ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del tipo III, a su utilización así como a un procedimiento para su preparación. Los tetrahidrofolatos, predominantemente en forma de ácido 5-formil-tetrahidrofólico y de sus sales (leucovorina) o del ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales se utilizan para el tratamiento de la anemia megaloblástica del ácido fólico, como antídoto para el refuerzo de la compatibilidad de agentes antagonistas de ácido fólico, en especial de aminopterina y metotrexato en la terapia del cáncer (Antifolate rescue = rescate antifolato), para el refuerzo del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y del tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como la psoriasis y la artritis reumática, para el refuerzo de la compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por ejemplo trimetoprima - sulfametoxazol así como para disminución de la toxicidad de los didesazatetrahidrofolatos en la quimioterapia. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico se emplea especialmente como medicamento y como sustancia de complemento nutritivo, como preparado vitamínico, para la prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de enfermedades depresivas y para la influencia sobre el nivel de homocisteína. El ácido 5-metil-tetrahidrofólico y sus sales son extremadamente inestables, llamando la atención en particular la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de ello también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines (pteridinas) 4(4), 187-191 (1993)], y por lo tanto son difíciles de preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa farmacéutica o para una sustancia de complemento nutritivo. Para superar la inestabilidad del ácido 5-metil-tetrahidrofólico se usaron diferentes métodos, tales como una exclusión lo más completa que sea posible del oxígeno o la adición de agentes protectores contra la oxidación, tales como ácido ascórbico o L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión completa del oxígeno, en el caso de la utilización es apenas realizable, y cuando lo es, es realizable sólo con un gran gasto, y la adición de agentes protectores contra la oxidación tampoco es siempre posible. Por consiguiente, hasta ahora todavía no se pudo encontrar ningún procedimiento técnicamente realizable, que sea apropiado para la preparación de sales de calcio suficientemente estables del ácido 5-metil-tetrahidrofólico con una alta pureza. En el documento de solicitud de patente europea EP-A-0 455 013 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a partir de la sal de ciclohexil-amonio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha conducido a un producto amorfo. En el documento EP-A-0 539 987 se menciona la cristalización de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico. El repaso del Ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6R,S)tetrahidrofólico a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha proporcionado un producto cristalino. Por el contrario, una sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, preparada en un Ejemplo comparativo a partir de la sal de sodio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en las mismas condiciones, ha conducido a un producto amorfo. A partir del Ejemplo 6 del documento EP-A-0 773 221, es conocido que la sal de calcio del ácido (6S)-tetrahidrofólico se separa por cristalización desde una solución después de agitar durante dos horas a 85ºC. En el documento de publicación de solicitud de patente alemana DE OS 28 07 393 se describe la preparación del ácido 5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y de sus sales. Un repaso de la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6R,S)-tetrahidrofólico, descrita en los Ejemplos 1 y 7, ha conducido a unos productos amorfos. El documento EP-A-0 682 026 describe la cristalización fraccionada del ácido (6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos del pH situados entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente situados entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido (6R)-tetrahidrofólico. En el documento EP-A-0 535 710 se divulga la preparación de la sal de calcio del ácido 10-formil-(6R)tetrahidrofólico. En el documento EP-A-0 348 641 se describe la preparación de la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)tetrahidrofólico. Un repaso de la preparación, que se describe en el Ejemplo 2.4, de la sal de calcio del ácido 5-metil- (6S)-tetrahidrofólico ha conducido, a un producto amorfo. El documento EP-A-0 495 204 reivindica un procedimiento para la preparación de sales por adición con ácidos sulfónicos y con ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico. 2   El documento EP-A-0 537 492 se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de ácidos sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido 5,10-metilen-tetrahidrofólico. Por fin, se descubrió con sorpresa que la sal de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se puede obtener con una alta pureza y con una excelente estabilidad, haciendo cristalizar la sal a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura situada por encima de 60ºC. La sal de calcio altamente cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que se ha obtenido de esta manera, es estable de modo prácticamente ilimitado a la temperatura ambiente. Ella es apropiada como un componente o como un material de partida para la preparación de formas medicamentosas o de sustancias de complemento nutritivo. Es objeto del invento, por consiguiente, una sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La sal del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene una pureza, jamás alcanzada hasta ahora, de > 98%, junto con una estabilidad, jamás alcanzada hasta ahora, de > 98 % en relación con el valor de partida después de un almacenamiento durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del aire de 60 %. La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se presenta en la modificación cristalina del Tipo III y muestra, en el caso de mediciones de la difracción por rayos X en polvo, unas nítidas bandas (véanse acera de esto la Figura 3 y la Figura 8). Unos valores de 2-Theta seleccionados para la modificación cristalina están situados en 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (para el Tipo III). La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico puede presentarse todavía en otras modificaciones cristalinas (el Tipo I, el Tipo II y el Tipo IV) (véanse acerca de esto las Figuras 1, 2, 4, 6, 7 y 9). Unos valores de 2 Theta seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (para el Tipo I); o respectivamente en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (para el Tipo II), o respectivamente en 6,6, 15,9, 20,2 y 22,5 (para el Tipo IV) . La sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1 equivalente de agua por 1 equivalente del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Así, la modificación del Tipo I contiene típicamente 3 equivalentes de agua, la modificación del Tipo II contiene típicamente 2 equivalentes de agua y las modificaciones del Tipo III y del Tipo IV contienen típicamente 3 equivalentes de agua. Otro objeto del invento es el procedimiento para la preparación de la sal de calcio altamente cristalina del ácido 5metil-(6S)-tetrahidrofólico del Tipo III, que está caracterizado porque la sal se cristaliza a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 60ºC, especialmente por encima de 85ºC. Como medio polar se adecuan sobre todo agua o una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, tal como alcoholes solubles, p.ej. metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior soluble en agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o amidas solubles en agua, p.ej. formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, 1-metil-prirrolidona, 2-metil-prirrolidona o 2-piperidinona. No existen restricciones especiales de ninguna clase en lo que se refiere al tipo de disolvente empleado y a la relación de mezcladura, la sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene unas solubilidades más bajas que la correspondiente forma amorfa. La cristalización se lleva a cabo de manera preferida a partir de soluciones.... [Seguir leyendo]

1. Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 Theta de 6,8, 10,2, 15,4 y 22,5. 2. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 60ºC y mediante un tratamiento térmico ulterior a una temperatura situada por encima de 60ºC se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1. 3. Procedimiento para la preparación de la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se cristaliza a partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una temperatura situada por encima de 85ºC y mediante un tratamiento térmico ulterior a una temperatura situada por encima de 60ºC se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una solución. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de una suspensión. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua. 7. Utilización de sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1 como un componente para la preparación de medicamentos o como una sustancia de complemento nutritivo. 8. Formulaciones que contienen sales cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1. 7 E09178427 23-12-2011   8 E09178427 23-12-2011   9 E09178427 23-12-2011   E09178427 23-12-2011   11 E09178427 23-12-2011   12 E09178427 23-12-2011   Figura 6 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo I) Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10 Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 765] 13 E09178427 23-12-2011   Figura 7 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo II) Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10 Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 526] 14 E09178427 23-12-2011   Figura 8 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo III) Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10 Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 817] E09178427 23-12-2011   Figura 9 Sal de calcio cristalina del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del Tipo IV) Difractómetro: Transmisión Monocromador: Ge curvado (111) Longitud de onda: 1,540598 Cu Detector: Detector lineal sensible al sitio Modo de exploración: Debye-Scherrer/ Detector sensible al sitio se mueve / Omega se fija Exploración 2 Theta Parámetro de búsqueda de picos: Anchura mitad esperada: 150 Umbral de significancia: 2,5 Umbral de altura de pico: 10 Lista de picos [Zona 1: 2 Theta = 5.000 34.980, 020 Imax = 473] 16 E09178427 23-12-2011